Chapitre 4 - Rétrovirus humains - 1^ère partie (le VIH ou HIV)

4.2 - L’HIV ou VIH, virus de l’immunodéficience humaine

4.2.7 Thérapeutique antivirale

(revoir illustration IV-2)

Quatre classes de médicaments se répartissent sur les trois cibles que sont la RT, la protéase et l’enveloppe : 1) les analogues de nucléosides inhibiteurs de la rétrotranscriptase (INTI ou NRTI, pour nucleoside reverse transcriptase inhibitors ou simplement IN), 2) les inhibiteurs non nucléosidiques de la rétrotranscriptase (INNTI ou NNRTI pour non nucléoside reverse transcriptase inhibitors ou INN), 3) les inhibiteurs de la protéase (antiprotéases, IP ou PI, pour protease inhibitors) et 4) les inhibiteurs d’entrée (le chewing gum dans la serrure, selon ma collègue Hélène Peigue-Lafeuille, de Clermont Ferrand), de deux sortes : les inhibiteurs de la fusion, ciblés sur la gp41, comme le T-20 ou enfuvirtide (se fixant sur la gp-41, ils en empêchent le repliement), et les « agonistes des corécepteurs », avec notamment ceux agissant au niveau du CCR5 (revoir illustration IV-2).

1. Le premier antirétroviral a été l’azidothymidine (AZT).
   
   
   C’est un 2’3’ didésoxynucléoside dont la forme triphosphate (AZT-TP), obtenue in vivo par l’action de kinases cellulaires, interagit avec l’ADN polymérase virale, c’est à dire avec la transcriptase inverse ou rétrotranscriptase (TI ou RT). Il en résulte, ou bien une inhibition de cette enzyme, ou bien une incorporation de l’AZT avec arrêt de chaîne au niveau de l’ADN viral naissant. Cela tient au fait que l’AZT, en tant que didésoxynucléoside, manque de radical 3’OH pour accrocher de nouveaux nucléotides. L’AZT est administrée par voie orale à la dose de 600 mg par jour chez l’adulte.
   La concentration dans le LCR est la moitié de la concentration plasmatique et des doses de 1200 mg par jour sont nécessaires pour les formes neurologiques du SIDA.
   Un succès marquant de l’AZT a été la réduction de deux tiers de la contamination materno-fœtale, cela par un traitement pre-, per- et post-partum.
   Des résistances à l’AZT sont sélectionnées. On les définit sur un plan théorique par une augmentation des concentrations inhibitrices 50 % ou 90 %. Elles sont liées à des mutations portant sur la transcriptase inverse elle-même, certaines bien répertoriées telles la mutation au niveau de l’acide aminé 215 (de thréonine en tyrosine). On soupçonne l’apparition de ces mutations de résistance sur la remontée de la charge virale en ARN plasmatique ou sur son maintien à un niveau élevé, cela malgré une bonne observation du traitement par le patient. On les objective, en pratique, par le séquençage du gène de la RT.
2. D’autres 2’3’ didésoxynucléosides anti-HIV sont apparus : la ddC pour 2’3’ didésoxycytosine, la ddI pour 2’3’didésoxyinosine, la d4T pour didéhydro désoxythymidine, la 3TC pour 2’3’ didésoxythiacytidine, la FTC, voisine de la précédente, et l’abacavir.
   Leur cytotoxicité est différente : principalement anémie pour l’AZT, neuropathies périphériques pour la ddC et la d4T, pancréatite pour la ddI. Ces effets secondaires sont attribués à une inhibition de l’ADN polymérase des mitochondries, inhibition qu’on ne trouve pas avec la 3TC et la FTC qui sont donc particulièrement bien supportées.
   Une fonte de tissu adipeux est observée (lipoatrophie) chez un pourcentage élevé de patients, par l’utilisation des nucléosides. D’où la recherche de dérivés moins toxiques pour les mitochondries : c’est le cas d’un analogue de nucléotide appelé ténofovir.
   A noter que certains de ces analogues de nucléoside ou de nucléotide sont actifs également sur l’ADN polymérase du virus de l’hépatite B (HBV), ce qui est d’un grand intérêt, vu la fréquence des co-infections HIV+HBV : c’est la cas de la 3TC, de la FTC et du ténofovir.
3. Sur la rétrotranscriptase peuvent agir aussi des inhibiteurs non nucléosidiques (INNTI ou NNRTI pour non nucléoside reverse transcriptase inhibitors). Certains sont des benzodiazépines. Les principaux sont la Névirapine et l’Efavirenz.
   Ils sont ciblés très précisément sur une petite poche hydrophobe situé au-dessous du site catalytique de la rétrotranscriptase, à la jonction du « pouce et des autres doigts ». Leur inclusion dans cette poche fait perdre à la RT sa mobilité, indispensable à son fonctionnement car la « main » doit alternativement s’ouvrir et se refermer pour admettre les nucléotides et expulser les radicaux pyrophosphates. Ce ciblage très précis les rend actifs à doses nanomolaires (les nucléosides le sont à doses micromolaires), ce qui a malheureusement une contrepartie.
   C’est la sélection rapide de mutants résistants (avec résistance croisée pour toute la classe des NNRTI), pouvant, en cas de monothérapie, apparaître en quelque jours de traitement seulement. Une mutation de résistance suffit pour augmenter considérablement la CI50 et l’on parle donc d’une barrière génétique basse des INN à la résistance. Ils doivent donc impérativement être utilisés lors de triples combinaisons.
4. Les antiprotéases : une autre famille d’anti-HIV a pour cible la protéase, donc une cible située, non pas au début du cycle virus comme pour les IN ou les INN, mais en fin du cycle, tardivement, lors de la maturation de la particule virale. Il en résulte la production de particules virales non infectieuses.
   
   
   Huit antiprotéases sont actuellement disponibles : le saquinavir, le ritonavir, l’indinavir, le nelfinavir, l’amprénavir, le lopinavir, l’atazanavir, et le tipranavir.
   Ces molécules ont toutes été synthétisées, non par criblage (screening), mais par modelage moléculaire sur le site actif de la protéase. Ainsi, étroitement adaptées à leur cible, elles agissent elles aussi à doses nanomolaires. Elles ont heureusement un barrière génétique haute à la résistance : celle-ci n’apparaît généralement qu’après accumulation d’un nombre élevé de mutations de résistance. Elles entraînent des effets secondaires gênants, notamment digestifs et métaboliques (lipohypertrophie, hyperlipidémie, diabète) et donnent des interactions avec nombre de médicaments, positives ou négatives selon les cas. Une interaction positive est apparue intéressante : de faibles doses de ritonavir renforcent (boost en anglais) la concentration sanguine (l’aire sous courbe) des autres IP, et leur sont donc quasi systématiquement associées ; on parle d’IP/r.
   En tout cas, en association avec les nucléosides, les IP/r ont donné des résultats spectaculaires chez 80 % des sujets avec chute de la charge plasmatique en ARN viral, remontée du taux des lymphocytes T CD4+ de 100/mm³ ou plus, avec dans certains cas disparition des symptômes de SIDA (retour à la phase asymptomatique).
5. Le T-20, utilisable seulement par voie parentérale, est réservé aux personnes infectées par une souche d’HIV-1 multirésistante ; toutefois, son action inhibitrice au tout début du cycle viral fait envisager son utilisation en urgence en cas d’accident de contamination (AES)
6. En développement, on trouve actuellement
   
   • des inhibiteurs d’entrée du virus fonctionnant comme « agonistes des corécepteurs » : ce sont des substances synthétiques qui miment les chimiokines dont CCR5 et CXCR4 sont les récepteurs, de sortent qu’ils entrent en concurrence avec l’HIV et en barrent l’accès au CCR5 ou au CXCR4.
   • des inhibiteurs d’intégrase.
7. Modalités du traitement
   Notion essentielle : quelle que soit sa modalité, le traitement antiviral ne fait rien sur le cDNA viral intégré dans le génome cellulaire, qui persiste tant que vit la cellule. Or les lymphocytes CD4+ à mémoire, qui comme les autres lymphocytes CD4+ se trouvent infectés, ont une durée de vie très longue et offrent un sanctuaire au virus. Donc l’éradication de l’infection par traitement antiviral est illusoire et de fait il n’a, comme l’aciclovir sur l’infection par HSV, qu’une action suspensive : en cas d’arrêt du traitement, la virémie, qui a pu s’effacer sous traitement, remonte inévitablement.
   La monothérapie a vécu. Désormais le but du traitement est que la charge plasmatique en ARN viral devienne indétectable ou du moins aussi basse que possible, cela par une association de trois antiviraux, pour éviter l’apparition de résistances, qui est inévitable en cas de monothérapie. Deux types de trithérapie d’efficacité équivalentes sont préconisées dans le cas général : 2 IN + 1 IP/r ou 2 IN + 1 INN. Pour un traitement de sauvetage en cas d’échec, il arrive que l’on donne des combinaisons de 4 ou 5 antiviraux,
   mais c’est là une décision collégiale, à prendre, comme pour un traitement anticancéreux, par une équipe pluridisciplinaire qui considère les résultats du séquençage de la RT, de la protéase, de la gp41, l’historique des traitements antérieurs, des effets secondaires, le dosage des antiviraux dans le plasma, et les desiderata du patient.
   Une difficulté est de décider de la date de démarrage du traitement : en raison de son efficacité, en terme de survie et de contrôle des symptômes, mais aussi en raison de son incapacité à éradiquer l’infection, on part pour un traitement qui durera des années (le reste de la vie), avec le risque inhérent d’effets secondaires insupportables, menant inévitablement à l’arrêt de certains médicaments et à l’échec du traitement.
   L’indication du traitement, qui doit associer efficacité et tolérance au long cours, repose sur le taux de lymphocytes T CD4+ en premier lieu (il faut intervenir impérativement bien avant de descendre au taux fatidique de 200/mm³, mais on peut attendre tant qu’on est ≥ 350/mm³), et en second lieu sur la charge virale (>100 000 copies d’ARN/mL est assurément de mauvais pronostic).
   On a comparé l’évolution de l’infection vers le SIDA à un train fou roulant vers le précipice, la distance au précipice étant proportionnelle au taux de lymphocytes CD4+, et la vitesse du train proportionnelle à la charge virale. Ainsi, pour espérer remonter le taux des lymphocytes CD4+, on attend du traitement un freinage de la charge de viral d’1 log après un mois de traitement et l’indétectabilité de cette charge virale au bout de 6 mois.
   Dans votre pratique future, vous aurez à vous reporter aux « Recommandations du groupe d’experts du Ministère chargé de la Santé », remis à jour tous les ans (comme ce génial polycopié).
   Sachez que le traitement est indiqué lorsque l’on assiste au début d’une primo-infection symptomatique, ou en cas d’accident sérieux d’exposition à du sang contaminé.
   Enfin, chez la femme enceinte et le nouveau-né, on a amélioré la prévention de la transmission materno-fœtale (TMF) en remplaçant la monothérapie à l’AZT par une trithérapie. Ce traitement antirétroviral est systématique, quels que soient taux de lymphocytes CD4+ et charge virale.
   Si la femme est déjà sous traitement, celui-ci est poursuivi. Si, comme souvent, la grossesse est l’occasion de découvrir la séropositivité, le traitement est commencé d’emblée si l’état de la mère le nécessite, sinon au 3e trimestre de grossesse. Dans tous les cas, une perfusion i.v. d’AZT est mise en route dès le début du travail, et l’enfant reçoit de l’AZT par voie orale durant 6 semaines.
   Ainsi ne naissent en France que 20 enfants infectés (1000 par jour dans le monde). Mais il y a lieu de craindre le risque de toxicité médicamenteuse pour l’enfant.
   Quant à la césarienne « à froid » (c.a.d. hors indication obstétricale) visant, à éviter la transmission du virus à l’enfant lors des contractions utérines et lors du passage dans la filière génitale, elle ne serait à prendre en considération qu’en cas d’échec du traitement antiviral.
   Dans le Tiers Monde, on a pu réduire de moitié la TMF par dose unique de névirapine à la mère durant le travail et au nouveau-né, ce qui est un très grand progrès à peu de frais. Cependant, cette façon de faire sélectionne inévitablement des mutants résistant à la névirapine, de sorte que l’on s’efforce de faire bénéficier les pays du Tiers Monde de tri-, sinon de bi-thérapies. On s’efforce aussi d’éviter l’allaitement au sein, source de TMF post-natale, si toutefois les conditions de vie dans la société considérée permettent un allaitement artificiel sans danger.

4.2.8 Prospective

1. Il serait bienvenu de terminer sur des perspectives optimistes. Les faits qui donnent actuellement quelques espoirs sont rares mais - souhaitons le - significatifs de progrès à venir :
   
   • l’existence de rares patients asymptomatiques à long terme, chez qui l’infection remonte à plus de 10 ans ; de même l’existence de rares sujets échappant à l’infection malgré un comportement sexuel à haut risque (pas de préservatif et partenaires infectés). Dans certains de ces cas, on a pu retrouver une délétion dans le gène codant pour le CCR5.
   • la diminution des 2/3 du risque de transmission materno-fœtale par traitement à l’AZT, rien qu’en monothérapie. De même la diminution de 80 % du risque d’infection après accident d’exposition au sang contaminé par le traitement à l’AZT rien qu’en monothérapie.
   • l’existence d’un modèle animal -le chimpanzé- chez qui l’infection reste asymptomatique.
   • la publication de cas d’enfants infectés à la naissance mais ayant apparemment éradiqué le virus.
   • la perspective d’antiviraux actifs sur de nouvelles cibles : inhibiteurs d’entrée agonistes des corécepteurs et inhibiteurs d’intégrase.
   • la réduction dans notre pays de la prévalence de l’infection chez les usagers de drogues par voie i.v., cela par une moindre pratique du partage des seringues.
2. Le succès des trithérapies d’âge pose ses propres questions :
   
   1. Comment expliquer les échecs qui concernent 20 % des trithérapies ? Il s’agit avant tout de défauts d’observance (d’où l’importance de la consultation initiale d’explication du traitement et du suivi de son acceptation), puis, conséquemment, de la sélection de souches résistantes au traitement Désormais, la détection des mutations de résistance est entrée dans la pratique des pays riches. Elle repose sur le séquençage des gènes correspondant aux deux cibles de la chimiothérapie antirétrovirale actuelle : la transcriptase inverse (en début de cycle) et la protéase (en fin de cycle). On détecte les mutations qui rendent inefficace tel ou tel antiviral, ce qui aide à choisir le meilleur traitement alternatif possible (cf http://www.hivfrenchresistance.org)
   2. Les bons résultats se maintiendront-ils à long terme ?
   3. Les patients supporteront-ils longtemps un traitement très astreignant ? Ils souffrent d’effets secondaires et ont des difficultés d’observance bien compréhensibles.
   4. On a donc renoncé à l’éradication du virus : dès qu’on arrête le traitement, même après des années de succès (ARN viral plasmatique indétectable) la virémie réapparaît.
   5. La prolongation de l’espérance de vie des patients oblige à s’intéresser la co-infection HIV + HCV (20 % des infections par HIV en moyenne ; 60 à 90 % des usagers de drogues par voie i.v. infectés par HIV), les deux infections s’aggravant mutuellement. D’où le dépistage HCV systématique chez les sujets HIV positifs avec éventuellement décision de traiter l’infection à HCV. La co-infection HIV + HBV est également à déceler (10 % des infections par HIV en moyenne) et les personnes non infectées par HBV sont à vacciner impérativement contre ce virus. [La syphilis aussi fait partie des MST associées à rechercher systématiquement, par TPHA et VDRL].
   6. Le vaccin n’est pas pour demain, car on ignore toujours quel mécanisme de défense immunitaire stimuler (sans risque d’immunopathologie), ni comment y parvenir efficacement.
   7. Last but not least, les succès du traitement ne doivent pas « banaliser » l’infection et démotiver les jeunes vis-à-vis des mesures comportementales de prévention.
3. En effet, le seul traitement reste la prévention, fondée sur l’éducation sexuelle : fidélité (réciproque) et recours aux préservatifs, l’un n’excluant pas l’autre, bien au contraire, et cela concernant hétérosexuels et homosexuels. C’est l’ABC approach pour Abstinence-Be faithful-Condom use, le C contrariant, comme prévisible, les fondamentalistes de toute obédience. Importance aussi de la lutte contre la toxicomanie et contre le partage de seringue.
4. La situation dans le Tiers Monde qui regroupe 95 % des 40 millions de sujets actuellement infectés (avec prédominance féminine) est très grave, du fait du dénuement de certains pays (ni antiviraux, ni même tests de dépistage).
   

   Quelques priorités sanitaires, leur perception - décevante parfois - par le public, nos médias, nos décideurs Pr Jean-Marie Huraux, cours en DCEM-1, CHU Pitié-Salpêtrière, Février 2001 Nouveaux-nés infectés par le HIV : 15 cas actuellement attendus par an en France, résultat remarquable, dû à une prise en charge exemplaire, tant sociale que médicale. Par ailleurs 1000 cas par jour dans le Tiers Monde, mais est-ce que cela constitue une priorité qui puisse nous concerner ? Risque théorique actuel d’infection par HIV après transfusion en France1 : un cas pour 1.700.000 → moins de 2 cas attendus par an, grâce à la mise en place, suite au scandale du sang contaminé, de la détection des anticorps HIV et d’un véritable entretien médical avec don → contre l’avis des experts, décision ministérielle d’y ajouter le dépistage génomique, dépense supplémentaire de 200.000.000 F par an. Quête sans trêve du risque nul, par et pour nos décideurs. Aucun dépistage HIV des dons du sang dans certaines régions démunies d’Afrique, mais sommes-nous concernés ? Nouveau variant de m. de Creutzfeldt-Jakob : 9 cas français à ce jour. Pic ou début d’une importante épidémie ? Vraie question : on ne sait pas. Tabagisme 60.000 morts en France (augmentation prévue pour les femmes). Doit-on condamner la vente des cigarettes aux classes laborieuses, ses sympathiques commerces de proximité, ses utiles retombées fiscales ? Alcoolisme chronique 25.000 morts par an. N’accusons pas l’abus de nos merveilleux crus, "l’esprit bière" et l’immense talent de nos publicistes. Suicides réussis recensés : 12.000 par an en France. A ce jour, le malaise des personnes dépressives, des enfants abusés, inaptes au lobbying, n’a été à l’origine d’aucun barrage routier. 8.000 personnes tuées par an en 2001 sur les routes de France - ne comptons pas les handicapés à vie - 3.000 en Grande-Bretagne. Certains critiquent sans retenue un prétendu lobby national de l’automobile, notre sens inné de la conduite sportive, notre admirable mépris pour la maréchaussée et les faibles d’esprit respectueux du code de la route, the French panache. En 1999, dans un élan de compassion pour les personnes blessées par ce cruel matraquage, 97 députés, dont un professeur en santé publique ex-ministre de la santé, demandent, par saisine, d’abolir le projet de délit de grande vitesse. Remue-ménage au Château : pas de risque démontré de sclérose en plaque par vaccination anti-hépatite B mais 1000 morts par hépatite B par an en France et 1.700.000 dans le monde → Application du principe de précaution : révision de nos modalités de vaccination. → Dans le Tiers Monde, nos ex-colonisés, candides, s’interrogent, et désormais renâclent à la campagne mondiale d’éradication du virus lancée par l’OMS. Cours IV Illustration 7/8 « Ce monde est-il sérieux ? » La corrida, Francis Cabrel

   
   
   L’infection ne fait que s’étendre en Afrique (prévalence dépassant 30 % dans certains pays) en Asie, en Amérique du Sud, en Europe de l’Est.
   Toutefois, une politique de prévention de l’infection fondée sur l’éducation en général dont l’éducation sexuelle, a donné des résultats encourageants en Ouganda et en Thaïlande, ainsi qu’au Sénégal. On ne dénoncera pas assez l’enseignement officiel de certaines religions ou sectes, dont l’opposition irrationnelle à l’usage du préservatif est partout un très grave obstacle à la prévention du SIDA. Croire qu’on puisse la faire reposer sur la seule incitation à l’abstinence ou à la fidélité (A ou B sans C) est de « l’angélisme », association inconsciente de stupidité et de méchanceté.
   Autre difficulté, propre au Tiers Monde : l’allaitement au sein est facteur de transmission mère enfant post-natale de l’HIV, mais son remplacement par un allaitement artificiel, si celui-ci est mal conduit, est cause de morts par dénutrition ou infections d’origine hydrique. La misère s’auto-entretient.

4.2.9 Points importants

L’organisation du génome et de la particule virale, avec les structures intervenant dans les tests diagnostiques.

Le cycle de multiplication du virus, avec l’archivage du génome, et les diverses cibles de la chimiothérapie antivirale.

Le caractère volage et incorrigiblement infidèle de la transcriptase inverse.

La variabilité génétique et antigénique de l’HIV et ses conséquences sur le traitement.

Les cellules et organes-cibles de l’infection et l’évolution de la primo-infection au SIDA.

La stratégie du diagnostic dans notre pays.

Les principes et suivi du traitement.

Les modes de contamination et la prévention.

Les signes cliniques de la primo-infection.

La conduite à tenir devant un accident d’exposition au sang (voir les TP). Cela concerne HIV, HBV et HCV).

Pour comparaison entre HIV, HBV, HCV, voir illustration IV-8