Tous droits de reproduction réservés aux auteurs

traduction HTML V2.6
V. Morice

webmaster

Chapitre 10 - « Autres virus à ADN » : adénovirus, polyomavirus, papillomavirus, parvovirus, poxvirus

« Autres virus à ADN »

Ayant vu les herpèsvirus (cours II et III) et le virus de l'hépatite B (cours V), il s'agit des adénovirus, des polyomavirus, des papillomavirus, des parvovirus, et des poxvirus.

Ils ont en commun d'être des virus à ADN, soit nus, soit, en ce qui concerne les poxvirus, des virus dépourvus de péplos au sens strict du terme ; tous sont donc des virus particulièrement résistants.

10.1 Adénovirus

Ce sont des virus à ADN, sans péplos, donc nus ; leur capside est icosaédrique. Les 12 capsomères de sommet portent un spicule doué in vitro de propriétés hémagglutinantes. La base des capsomères de sommet a des propriétés cellulotoxiques directes : de forte concentration de virus donnent un ECP en quelques heures avant toute réplication du virus. Plus de 40 sérotypes humains ont été reconnus. Ces virus ont une affinité pour le tissu lymphoïde où certains sérotypes déterminent une infection latente, particulièrement dans les amygdales. C'est de là qu'ils tirent leur nom (tissu adénoïdien). Nombre d'adénovirus sont des virus expérimentalement cancérigènes.

Aux sérotypes initialement reconnus, il faut ajouter des adénovirus associés à des diarrhées du nourrisson, non cultivables en cellules in vitro, détectables seulement à l'examen des selles en microscopie électronique ou par test au latex (cf plus loin).

10.1.1 Clinique

Les adénovirus se multiplient surtout dans l'arbre respiratoire, l'oeil et le tube digestif. Les infections induites par les adénovirus peuvent se classer sous huit rubriques.

La clinique est très variée en raison de l'affinité des adénovirus pour le tissu lymphoïde, qui est ubiquitaire.

Pharyngites
Pharyngite aiguë banale congestive donnant de la fièvre, de la dysphagie, de la toux, une rougeur pharyngée. Parfois c'est une pharyngite exsudative, sous forme de « points blancs » sur les amygdales. Il s'y associe des adénopathies cervicales.
Broncho-pneumothapies
Il en existe deux formes :
1. Forme habituelle résolutive.
  Elle se traduit par fièvre, toux, écoulement nasal ; on entend des râles de bronchite, ou de broncho-alvéolite dans la moitié des cas. A la radio on voit des infiltrats pulmonaires dans 10 % des cas, qui peuvent persister plusieurs semaines. Au total, c'est un tableau de broncho-pneumopathie virale sans particularités cliniques.
2. Forme grave, voire mortelle, touche surtout les très jeunes enfants. C'est une broncho-pneumopathie brutale, avec des signes de détresse respiratoire (polypnée, cyanose, tirage sus et sous-sternal, battement des ailes du nez). Des signes sont très évocateurs de pneumopathie grave à adénovirus : ce sont d'une part le méningisme, c'est-à-dire une raideur méningée, mais sans signes biologiques de méningite (LCR normal), et d'autre part des troubles de la conscience, irritabilité, somnolence, voire des convulsions ou un véritable coma.
  D'autres signes associés très divers sont également fréquents : des signes de défaillance cardio-vasculaire, un météorisme abdominal, une éruption maculo-papuleuse à tendance hémorragique, une albuminurie, des oedèmes des extrémités.
  La mort survient dans un tiers des cas. En cas de survie, il se développe souvent, plus tard, des lésions résiduelles, à type de dilatation des bronches, d'atélectasie.
  Cette pneumonie grave à adénovirus implique presque toujours le sérotype 7, qu'on retrouve à l'autopsie non seulement dans l'épithélium trachéo-bronchique mais dans le foie, la rate, le sérum, parfois le système nerveux central.
  Donc cette pneumopathie grave à adénovirus type 7 est une infection généralisée avec, entre autres, une localisation pulmonaire. Elle survient sans prédominance saisonnière, aussi bien l'hiver que l'été, puisqu'il s'agit de virus sans péplos et cela s'oppose aux pneumopathies graves dues à la grippe ou au virus respiratoire syncytial.
  D'autres virus que les adénovirus sont responsables de pneumonies graves :
  le virus respiratoire syncytial, les virus influenza types A et B, les hantavirus, le virus de la rougeole, le CMV, ces deux derniers virus donnant des pneumopathies graves chez les sujets immunodéprimés. Parmi les diagnostics bactériologiques à évoquer, vient en première place la légionellose. A cette liste, s'ajoute désormais le coronavirus du SRAS ou SARS CoV.
Conjonctivites
Conjonctivite congestive simple ou folliculaire, avec adénopathie satellite, c'est-à-dire adénopathie prétragienne, devant le conduit de l'oreille. On a souvent une atteinte simultanée de l'oeil et du pharynx, c'est la fièvre adéno-pharyngo-conjonctivale (APC).
Kérato-conjonctivite épidémique
Curieusement, elle est due très souvent à l'adénovirus type 8. C'est une kératite superficielle ponctuée qui guérit habituellement sans séquelles.
Elle survient surtout chez des sujets aux conjonctives préalablement lésées par des microtraumatismes, par exemple chez les ouvriers métallurgistes qui travaillent en atmosphère très empoussiérée (ouvriers sableurs).
Les atteintes oculaires à adénovirus, qu'il s'agisse de conjonctivite ou de kérato-conjonctivite procèdent parfois par épidémies dans les services d'ophtalmologie car les adénovirus qui sont des virus nus persistent dans l'environnement et notamment sur les appareils d'examens ophtalmologiques ou sur les compte-gouttes pour collyre, ces derniers devant être individuels.
Exanthèmes
Les infections à adénovirus s'accompagnent parfois d'éruptions maculo-papuleuses pouvant simuler la rougeole.
Certaines invaginations intestinales aiguës de l'enfant sont dues à une adénite mésentérique à adénovirus.
Des gastro-entérites infantiles sont dues à des adénovirus que l'on ne peut isoler en culture de cellule. Mais ils sont si abondants dans les selles qu'on peut les y détecter par microscopie électronique ou plus simplement par agglutination de particules de latex porteuses d'anticorps anti-adénovirus (Adénolex).
L'adénovirus type 11 donne chez l'enfant des cystites hémorragiques.
Un grand nombre d'infections à adénovirus sont inapparentes. On a pu estimer que dans sa vie un homme fait plus de 10 infections à adénovirus.
Lorsque l'on met en culture du tissu amygdalien prélevé lors d'une amygdalectomie, on trouve un adénovirus dans plus de la moitié des cas (c'est ainsi que ROWE a découvert les adénovirus en 1953).
Chez les immunodéprimés, notamment chez les greffés de moelle, on a à l'inverse décrit des formes graves polyviscérales disséminées (avec hépatite) ou localisées à l'encéphale.

10.1.2 Diagnostic au laboratoire

On dispose de trois moyens diagnostiques : l'isolement du virus, le diagnostic virologique rapide et le sérodiagnostic, les deux premiers pouvant être regroupés en un paragraphe « détection directe du virus ».

10.1.2.1 Diagnostic direct

La détection du virus est habituellement le meilleur moyen de faire le diagnostic virologique, le plus direct, le plus spécifique. Il faut rechercher le virus dans les sécrétions respiratoires par écouvillonnage de gorge, ou mieux par aspiration des mucosités naso-pharyngées.

Il faut également rechercher le virus dans les selles puisque les adénovirus sont des virus nus, capables de se multiplier dans le tube digestif.

En cas de conjonctivite ou de kératite, on procède à un frottis de la conjonctive palpébrale avec un écouvillon exprimé dans un tube de milieu de transport. En cas de cystite hémorragique, on prélève les urines d'une seule miction.

Dans les infections graves des immunodéprimés, le virus est présent dans le sang.

Pour le transport au laboratoire, la glace suffit puisque l'on a affaire à des virus nus, relativement thermorésistants.

Pour l'isolement, les adénovirus humains se multiplient essentiellement en culture de cellules humaines, notamment en culture de cellules KB. L'effet cytopathique consiste en un aspect en dentelé de la nappe cellulaire, par rétraction du cytoplasme des cellules infectées sur un noyau altéré. Ce virus à ADN se multiplie dans le noyau, siège d'une inclusion centro-nucléaire basophile. Cet effet cytopathique est relativement lent, il peut n'apparaître qu'après plusieurs passages (repiquages). On procède ensuite au typage du virus qui indiquera auquel des 40 sérotypes humains on a affaire.
Donc, l'isolement est facile, car ces virus résistants se multiplient bien dans des cultures cellulaires très courantes comme les cellules KB, mais cet isolement peut parfois demander du temps. Indépendamment de l'ECP habituel par multiplication virale, un inoculum massif peut donner en quelques heures une altération particulière de la morphologie cellulaire (décollement de la nappe cellulaire) par action cytotoxique directe.
D'où l'intérêt du diagnostic virologique rapide
Dans les sécrétions naso-pharyngées, bronchiques ou dans les frottis conjonctivaux on peut détecter en immunofluorescence des cellules infectées au cours des infections respiratoires et oculaires à adénovirus. Cet immuno-cytodiagnostic est réalisable avec le même anticorps anti-adénovirus car tous les adénovirus ont en commun une protéine de capside porteuse de la même spécificité antigénique.
Les diarrhées à adénovirus non cultivables sont reconnus par examen direct des selles en microscopie électronique ou plus communément par agglutination de particules de latex porteuses d'anticorps dirigé contre l'antigène commun aux adénovirus (Adénolex).
Pour les adénovirus comme pour d'autres virus, la PCR est de plus en plus utilisée, notamment pour les greffés de moelle, sur le sang (analogie avec le CMV).

10.1.2.2 Diagnostic indirect : le sérodiagnostic

La mise en évidence d'une séroconversion a pour intérêt de confirmer le diagnostic d'infection actuelle (par opposition aux infections inapparentes chroniques).

L'idéal est de faire le sérodiagnostic vis-à-vis de la souche du virus isolé chez le malade, sérodiagnostic en neutralisation, en inhibition de l'hémagglutination car la plupart des adénovirus sont doués de propriétés hémagglutinantes. La réaction d'inhibition d'hémagglutination (IHA) est une réaction physico-chimique, rapide, facile, contrairement à la neutralisation qui est une réaction longue, puisqu'elle implique la multiplication du virus en culture de cellules.

Si l'on n'a pas isolé le virus chez le malade, et que l'on soupçonne malgré tout une infection à adénovirus, on a la possibilité de recourir au sérodiagnostic de groupe en fixation du complément, comme en immunofluorescence, valable pour n'importe quel adénovirus. En effet tous les adénovirus ont en commun un antigène fixant le complément correspondant à une protéine de capside. Donc une réaction de fixation du complément utilisant cet antigène commun, permet de rechercher une augmentation du titre des anticorps en cas d'infection par l'un des ~ 40 adénovirus quel qu'il soit.

Soulignons que les adénovirus sont les seuls virus pour lesquels existe un tel sérodiagnostic de groupe. Ce sérodiagnostic de groupe en fixation du complément est commode puisqu'il n'exige pas l'isolement du virus. Mais il ne donne aucune indication sur le type du virus, ce qui est insuffisant pour une étude épidémiologique sérieuse.

Rappel : sérodiagnostic = examen simultané d'une paire de sérums encadrant l'éventuelle séroconversion ou l'élévation du titre des anticorps qui est une variation d'au moins 1 à 4. Le résultat du sérodiagnostic demande au moins trois semaines, le temps de prélever le deuxième sérum et de faire la réaction. Donc il faut privilégier la détection du virus par isolement ou par diagnostic virologique rapide, si l'on a décidé de faire un diagnostic virologique exact.

10.1.2.3 Indications de ces examens virologiques

Un diagnostic virologique exact n'est certainement pas indispensable en pratique médicale courante pour une infection bénigne isolée et sans chimiothérapie antivirale. En revanche il est intéressant en cas d'épidémie, ou bien encore en cas de forme grave. Enfin ce diagnostic virologique exact est nécessaire quand on prétend faire une étude sérieuse, par exemple un essai thérapeutique sur les infections respiratoires virales.

10.1.3 Pouvoir cancérigène des adénovirus

Certains adénovirus humains ont un pouvoir cancérigène, mais il s'agit d'un pouvoir cancérigène purement expérimental, chez l'animal.

Les adénovirus humains ne se multiplient bien qu'en culture de cellules humaines. Il n'y a pas d'animal de laboratoire permettant une multiplication aisée du virus. Pourtant, si l'on inocule certains adénovirus humains (par exemple les types 12, 18 ou 31) au hamster nouveau-né, on observe l'apparition de tumeur maligne au point d'inoculation après un délai de 1 à 2 mois. Ce pouvoir cancérigène se manifeste également en culture de cellules : si l'on inocule ces adénovirus humains à des cellules de hamster cultivées in vitro, les cellules normales ainsi infectées se transforment en cellules anormales qui ont tous les caractères des cellules cancéreuses.

Il y a dans les cellules animales une infection abortive c'est-à-dire un début de multiplication virale qui n'aboutit pas à la production de nouveaux virus : pas de fabrication de protéines constituant le virus (pas de fabrication de protéines de capside virales) mais expression d'une partie de l'information génétique virale avec des messagers viraux et fabrication d'une protéine d'origine virale n'entrant pas dans la constitution du virus : c'est l'antigène T (T= tumeur). Cette infection incomplète (« abortive ») est transformante, et dans toute la descendance de ces cellules tumorales, on retrouve une partie de l'ADN viral incorporé à l'ADN cellulaire, ainsi que des messagers viraux et l'antigène T.

La transformation des cellules normales de rongeurs en cellules cancéreuses suppose l'intégration d'une partie du génome viral dans le génome cellulaire. Il s'agit d'une région codant pour les protéines précoces 1EA et 1EB (E pour early). La cancérisation se fait en 2 étapes : l'expression du gène E1A entraîne l'immortalisation et celle du gène E1B entraîne la cancérisation avec possibilité de métastases. Le mécanisme menant à la cancérogenèse est attribué à la capacité de la protéine E1B à se fixer sur la protéine Rb pour l'inhiber, cette protéine Rb étant le produit d'expression d'un anti-oncogène normal (indispensable) du génome cellulaire.

Il s'agit bien d'un pouvoir cancérigène expérimental. Chez l'homme, dans les cellules tumorales humaines d'origine très diverses, on a recherché l'antigène T des adénovirus, des messagers viraux propres aux adénovirus, des fragments d'ADN viral : toutes ces recherches ont été négatives. Donc, les adénovirus humains cancérigènes chez l'animal ne semblent pas cancérigènes chez l'homme.

10.1.4 Traitement

Un vaccin a été mis au point, notamment contre le type 7 mais il est peu utilisé et indisponible en France. Surtout, un antiviral est actuellement à l'essai dans les formes graves, l'HPMPC ou cidofovir : chez les greffés de moelle, on recherche par PCR dans le sérum - et l'on quantifie - une virémie qui, si elle est importante, déclenche un traitement anticipé avant toute apparition de signes cliniques (donc, comme pour le CMV chez ce type de malades).

L'utilisation des adénovirus comme vecteur en thérapie génique a entraîné un regain d'intérêt pour cette famille. On s'adresse, bien sûr, à des adénovirus non oncogènes chez les hamsters (le type 5 par exemple). Deux obstacles à la thérapie génique sont l'existence d'anticorps de groupe chez les patients, réduisant l'efficacité du traitement, et le caractère cytotoxique des fortes concentrations d'adénovirus (accident mortel de Jesse Gelsinger, par méconnaissance de cette notion de virologie très classique).

10.1 - Adénovirus 10.2 - Papovavirus 10.3 - Parvovirus 10.4 - Poxvirus 10.5 - Points importants	10.1.1 - Clinique 10.1.2 - Diagnostic au laboratoire 10.1.3 - Pouvoir cancérigène des adénovirus 10.1.4 - Traitement
10.1.2.1 - Diagnostic direct 10.1.2.2 - Diagnostic indirect : le sérodiagnostic 10.1.2.3 - Indications de ces examens virologiques

Virologie