Chapitre 10 - « Autres virus à ADN » : adénovirus, polyomavirus, papillomavirus, parvovirus, poxvirus

10.2 - Papovavirus

10.2.1 Généralités

On a appelé papovavirus des virus nus à ADN, remarquables par leur pouvoir oncogène.

Papova a été un sigle construit avec les deux premières lettres du nom des premiers membres de cet ensemble : virus des papillomes, virus du polyome de la souris, agent vacuolant (ancienne dénomination du virus simien n° 40 ou SV 40).

Les papovavirus comportent en fait deux familles distinctes, les Polyomaviridae et Papillomaviridae. Leur structure diffère par le diamètre de la particule virale et le poids moléculaire de l’ADN : 45 nm et 3,5 x 10⁶ daltons pour les polyomavirus, 55 nm et 5 x 10⁶ daltons pour les papillomavirus.

l’ADN viral des polyomavirus et des papillomavirus est bicaténaire, circulaire, torsadé, combiné à des histones cellulaires, de sorte que l’on a pu parler de minichromosome. On observe parfois l’incorporation dans la particule virale d’ADN cellulaire, ce qui permet des expériences de transfert génétique entre cellules eucaryotes. La réplication de l’ADN viral se fait par l’ADN polymérase cellulaire ; il n’y a pas d’ADN polymérase virale, d’où l’absence de chimiothérapie antivirale comparable à celle qui existe pour les Herpesviridae. L’activité démontrée du cidofovir contre ces virus n’a donc pas encore d’explication claire.

Dépourvus de péplos, les virus de ces deux familles apparaissent relativement résistants aux procédés d’inactivation physico-chimique. Ainsi, dans les premiers temps de la vaccination contre la poliomyélite, certains lots de vaccins préparés à partir de cellules rénales de singe contaminées par le SV40, contenaient, malgré l’inactivation des poliovirus au formol, des SV40 encore infectieux

10.2.2 Famille des Polyomaviridae

1. L’espèce type en est le virus du polyome, virus murin infectant de façon endémique et inapparente les souris d’élevages et les souris sauvages. Ce n’est qu’expérimentalement et chez les rongeurs nouveau-nés que ce virus peut induire des tumeurs, leur polymorphisme extrême justifiant la dénomination de polyomavirus.
2. Le SV40 infecte de façon inapparente l’hôte naturel, le singe asiatique rhésus. Le SV40 a été inoculé involontairement à des millions d’enfants avec certains lots de vaccins poliomyélitiques, atténués ou inactivés. Or, il induit expérimentalement des tumeurs expérimentales chez les rongeurs nouveau-nés - comme le virus du polyome - et il peut même transformer des cellules fibroblastiques humaines in vitro, les cellules tumorales exprimant des antigènes tumoraux de spécificité virale T et t à l’instar des adénovirus. Par chance, cette mésaventure n’eut pas de conséquences fâcheuses pour les enfants vaccinés mais elle a utilement marqué les esprits et inspiré les mesures de sécurité appliquées depuis à la préparation des vaccins viraux.
3. Le JC virus tire son nom des initiales du malade chez qui il a été isolé, un sujet atteint de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP ou LMP). C’est une complication rare et terminale d’états d’immunodépression cellulaire prolongée : leucémie lymphoïde chronique, maladie de Hodgkin, déficits immunitaires congénitaux, greffes allogéniques, arthrite rhumatoïde ou asthme chronique traités par immunodépresseurs. L’épidémie de SIDA a ouvert un nouveau champ d’action au virus JC, des lésions de LMP apparaissant chez 20 % des sujets à l’autopsie.
   Dans les oligodendrocytes augmentés de volume, au sein d’une inclusion nucléaire basophile, la microscopie électronique met en évidence des amas de nombreuses particules virales. Cette multiplication virale abondante est certainement responsable de la démyélinisation en foyers coalescents caractéristique de la LMP, chaque oligodendrocyte étant dans le cerveau responsable de la myélinisation d’environ 50 neurones. A la périphérie des foyers de démyélinisation, on note souvent des astrocytes géants multinucléés semblables aux astrocytes malins de certains glioblastomes.
   L’isolement du virus JC est fastidieux, exigeant l’inoculation de cultures primaires de cellules gliales de fœtus humain (!), qu’il détruit au bout d’un mois.
4. Le BK virus fut initialement isolé des urines d’un sujet transplanté rénal, aux initiales B.K, souffrant d’un rétrécissement de l’uretère greffée, avec cellules à inclusion au niveau de l’épithélium urinaire.
   Il a fallu 3 mois d’incubation aux cellules VERO inoculées pour manifester un ECP peu caractéristique (fait de cellules vacuolées et frippées).
5. Epidémiologie des polyomavirus humains :
   Ce sont des virus ubiquaires
   Les virus JC et BK apparaissent très largement répandus, la majorité (60 à 90 %) des adultes ayant des anticorps dans le sérum.
   On ignore comment se contaminent les sujets infectés. Ces polyomavirus humains n’ont pas d’autres réservoirs que l’homme. On ignore également les manifestations cliniques de la primo-infection par ces virus. On admet qu’au-delà de la primo-infection, BK et JC virus donnent une infection chronique latente à l’origine de réactivation, en particulier au cours des états d’immunodépression et au cours de la grossesse.
   Au cours d’une étude portant sur 1235 femmes enceintes, 2 % d’entre elles ont eu dans les urines une infection à polyomavirus, le virus le plus souvent en cause étant le JC virus.
   Il s’est toujours agi de réinfection (probablement endogène) sans transmission prouvée au fœtus et sans conséquence pour la mère.
   Finalement, les seules manifestations cliniques consistantes des infections à polyomavirus humain concernent les immunodéprimés
   Pour le JC virus, neurotrope, c’est la LEMP où, dans plusieurs cas, l’examen d’un sérum prélevé avant cette complication neurologique a pu prouver qu’il s’agissait alors d’une réinfection.
   Pour le BK virus qui a un tropisme pour l’appareil urinaire, c’est, au décours des greffes de moelle, une excrétion urinaire associée à une cystite hémorragique où intervient aussi la toxicité de la chimiothérapie immunodépressive pour la muqueuse vésicale ; chez les transplantés rénaux, ce sont des néphropathies avec nécrose tubulaire qui obligent à alléger le traitement immunosuppresseur au risque d’un rejet du greffon.
6. Pouvoir oncogène des polyomavirus humains
   JC et BK virus partagent avec le SV40 et avec le virus du polyome l’aptitude à induire des tumeurs chez le hamster nouveau-né et à transformer des cellules en culture in vitro.
   Des deux virus humains, le JC apparaît le plus oncogène, donnant expérimentalement des tumeurs cérébrales malignes (astrocytomes stade IV) dans certaines espèces de singes.
   La similitude génomique du JC, du BK virus et du SV40 se traduit par une parenté immunologique de leur antigène T.
   On n’a pas de preuve d’un pouvoir oncogène naturel du virus JC chez l’homme mais simplement des éléments de présomption : l’association chez un patient de LEMP et de gliomes multiples alors que le JC induit précisément des gliomes chez le hamster nouveau-né ; on a signalé l’aspect pseudo-tumoral des astrocytes bordant les foyers de LEMP. Par contre, la recherche de virus, d’antigène T et de séquences d’ADN viral dans des tumeurs humaines variées, ou la recherche d’anticorps anti-T dans les sérums des patients n’a donné aucun résultat convaincant.
7. Diagnostic virologique des infections à polyomavirus humains
   La sérologie n’est vraiment pas le bon moyen de diagnostic des infections à polyomavirus (on a souvent affaire à des réinfections, la signification des IgM dites spécifiques de ces virus n’est pas claire et une élévation du titre des anticorps sériques chez un sujet à l’immunité profondément perturbée ne saurait être tenue pour preuve formelle d’infection).
   L’isolement du virus n’est fait que dans des laboratoires très spécialisés car ces virus se multiplient très lentement et dans des cellules qui, pour le virus JC, sont très particulières.
   Le diagnostic virologique de LEMP a reposé longtemps sur la biopsie cérébrale (à l’autopsie) montrant en microscopie électronique, dans les inclusions des oligodendrocytes, les amas de particules virales caractéristiques.
   Depuis peu, on peut obtenir une forte présomption de LEMP par la mise en évidence de séquences du virus JC par PCR sur le liquide céphalorachidien. C’est devenu l’examen essentiel en pratique virologique médicale.
   Chez les transplantés du rein, la détection d’ADN par PCR BK dans le plasma est annonciatrice de néphropathie
8. Traitement
   Il n’existe malheureusement aucun traitement reconnu de la LEMP. Cependant, des malades ont vu leur LEMP régresser par correction de leur immunodépression : malades du SIDA sous trithérapie efficace.