Chapitre 10 - « Autres virus à ADN » : adénovirus, polyomavirus, papillomavirus, parvovirus, poxvirus

10.2 - Papovavirus

10.2.3 - Famille des Papillomaviridae

1. On trouve des papillomavirus à l’origine de tumeurs bénignes de la peau et des muqueuses malpighiennes chez l’homme (et avec des virus différents chez les animaux, particulièrement chez le bétail, le lapin et le chien). Ce sont les HPV pour human papillomavirus.
   Ces tumeurs appelées papillomes sont classées en plusieurs catégories : les verrues cutanées (verrues vulgaires, verrues plantaires et verrues planes) ; les condylomes ano-génitaux acuminés ou « crêtes de coq » ; les condylomes plans génitaux ; les condylomes laryngés.
   D’une façon générale, on appelle verrues les lésions cutanées, et condylomes les lésions des muqueuses, en distinguant les condylomes acuminés (= en relief) et les condylomes plans. Parmi les condylomes plans ano-génitaux, il convient de distinguer les condylomes plans externes, des organes génitaux externes, et les condylomes plans du col utérin, ces derniers, particulièrement intéressants en terme d’épidémiologie du cancer du col.
2. La réplication de ces virus, qu’on ne sait pas reproduire in vitro, ne prend place que dans les cellules épithéliales (illustration X-1). Ils sont dits épithéliotropes. Initialement, par une brèche dans le revêtement cutané ou muqueux, le virus est inoculé aux cellules basales de l’épithelium qui, en se multipliant, « montent » vers la surface tout en se différenciant. Or seules les cellules les plus différenciées des couches superficielles - les cellules en voie de kératinisation - assurent le cycle viral complet (expression des gènes précoces, non structuraux, et des gènes tardifs, structuraux) avec une abondante production de particules virales ; la desquamation de ces kératinocytes infectés assure la diffusion du virus dans la population. En revanche, une expression des seuls gènes viraux précoces dans les couches basales de l’épithélium rend compte de l’acanthose et de l’hyperplasie à l’origine de la tumeur.
3. Les virus des papillomes humains (HPV) sont strictement humains et la contamination se fait par contact direct à travers des abrasions cutanées (bord des piscines) ou bien par rapports sexuels. Comme pour toute maladie sexuellement transmissible (MST), les HPV s’acquièrent d’autant plus facilement que les rapports sexuels ont débuté tôt et ont impliqué un nombre élevé de partenaires. Cela étant, ces virus nus, très résistants dans le milieu extérieur, ont pu être trouvés par PCR sur des tampons périodiques de jeunes filles vierges, ou sur les cheveux ! Ces virus sont véritablement ubiquitaires. Des lésions génitales par HPV chez un enfant ne signifient pas abus sexuel.
   Des réinfections endogènes sont probablement à l’origine de l’éclosion des lésions verruqueuses ou papillomateuses souvent observée au cours de la grossesse, et surtout après transplantation d’organe et chez les malades du SIDA.
4. Plus de 150 HPV ont été identifiés, très différents les uns des autres par leur ADN, extrait des tumeurs. On parle ainsi de génotypes. Chaque génotype paraît associé préférentiellement à une certaine catégorie de tumeur : ainsi le l’HPV-1 et les verrues plantaires ; l’HPV-2 et les verrues vulgaires ; l’HPV-3 et les verrues planes ; l’HPV-4 et les verrues palmaires ; les HPV-6 et 11 et les condylomes ano-génitaux sans potentiel cancéreux ou les condylomes laryngés ; les HPV-16, 18, 31 et les lésions dysplasiques pré-cancéreuses du col utérin.
5. Transformation maligne
   Elle peut apparaître, non pas avec les verrues cutanées, mais avec les condylomes plans génitaux, et aussi avec les papillomes (condylomes) laryngés (après radiothérapie), les papillomes (condylomes) oraux. Une transformation maligne complique souvent l’épidermodysplasie verruciforme, maladie rare, autosomale et récessive ; cette « génodermatose » est marquée de verrues planes cutanées.
   Un tiers des patients vont avoir une transformation maligne des lésions, en particulier dans les zones exposées au soleil, sous forme de cancer intra-épithélial ou même de carcinome invasif, métastatique. L’épidermodysplasie verruciforme a contribué à allonger la liste des génotypes d’HPV, certains patients pouvant être simultanément infectés par plusieurs types. Cependant c’est essentiellement l’HPV-5 qui est apparu associé aux lésions malignes, avec présence de copies d’ADN viral dans les cellules malignes.
6. Condylomes plans du col et cancer du col utérin, problème important de santé publique
   Ces lésions planes sont reconnaissables en colposcopie, après application d’une solution d’acide acétique à 5 %, qui les fait apparaître en blanc.
   Ces lésions cervicales ont une marque cytologique d’infection par HPV, la présence de koïlocytes : cellules à large halo clair cytoplasmique (koïlos = creux en grec) refoulant le noyau qui contient des particules virales visibles en microscopie électronique.
   Surtout, ces lésions correspondent à des dysplasies du col et sont classées en CIN de grade I à III (CIN pour Cervical Intraepithelial Neoplasia). Elles risquent en effet d’évoluer vers le cancer du col.
   Dans une proportion proche des 100 %, les personnes atteintes de cancer du col ont été infectées par les HPV 16 ou 18 (plus rarement par quelques autres HPV) et le restent. On trouve l’ADN de ces virus intégré dans les cellules cancéreuses (alors qu’il est sous forme d’épisome libre dans les tumeurs bénignes). Mais dans le sens inverse, la relation est beaucoup moins nette : nombre de personnes infectées par ces HPV à risque de cancer n’auront pas de cancer, puisqu’on estime que 80 % des femmes sont un jour infectées par HPV 16 ou 18, et les éliminent, et que même les dysplasies du col de haut grade ne mènent pas forcément au cancer du col. Une sensibilité de l’hôte intervient certainement dans la survenue du cancer. Rôle possible de cofacteurs comme le tabagisme. L’association aux HPV 16 ou 18 se retrouve pour le cancer anal chez les homo ou bisexuels.
   Le caractère cancérigène des HPV-16 et 18 est attribué à l’activité des produits des gènes précoces 6 et 7 (E6 et E7, E pour early). Les protéines codées par ces gènes se lient et inhibent les produits d’anti-oncogènes pro-apoptotiques que sont (pour E6) la protéine p53 (appelée parfois le « gardien du génome ») et (pour E7) la protéine Rb. Ainsi E6 et E7 d’HPV 16 et 18 sont anti-anti-oncogènes et anti-apoptotiques. Ces HPV sont considérés comme des cancérigènes nécessaires mais non suffisants pour le cancer du col utérin. Ce cancer pose un problème important de santé publique : 500.000 cas par an dans le monde, 2^e cause de cancer de la femme après le cancer du sein. Comme toute affection d’origine virale, sa prévalence est fortement augmentée par le SIDA (comme pour la maladie de Kaposi).
7. Diagnostic des infections à HPV
   Le diagnostic est avant tout clinique, cytologique (frottis cervical) ou histologique (sur biopsie d’exérèse).
   Ainsi, on fait le diagnostic de condylome plan avec présence de koïlocytes, et l’on classe les dysplasies du col utérin en CIN I à III, recherchant des foyers de micro-invasion.
   La place des examens virologiques est discutée et discutable
   
   • intérêt réduit de la microscopie électronique permettant de visualiser les particules virales dans le broyat ultrasonné d’une tumeur, à condition qu’elle soit riche en kératinocytes.
   • la discussion porte sur les techniques de biologie moléculaire, de détection des génomes viraux. Y-a-t-il en pratique courante une place pour la détection des HPV indépendamment des examens de cytologie sur frottis cervical, base de la prévention du cancer du col ? Sachant que les HPV-16 ou 18 précèdent l’apparition de la dysplasie mais qu’en cas d’infection par ces HPV l’évolution vers le cancer est tout à fait inconstante, que toute lésion de dysplasie inquiétante fait l’objet d’une exérèse, quelle que soit la virologie. La réponse pour le moment est non mais… wait and see. Cela étant, il existe des PCR (revoir illustration III-1 et illustration III-2) avec des amorces consensus permettant de détecter les HPV les plus fréquents au niveau génital, cela en 2 blocs, d’une part les HPV 16, 18… à potentiel cancérigène, d’autre part « les gentils » HPV-6, 11…
   • donc le frottis classique reste le test de dépistage du cancer du col, la biologie moléculaire des HPV pouvant constituer un appoint dans les cas où ce frottis donne un résultat inclassable : la mise en évidence d’une infection par HPV 16 ou 18 à caractère persistant constitue alors un signe d’alarme supplémentaire conduisant à une surveillance plus serrée.
8. Traitement des verrues et des condylomes
   Il consiste tout simplement à détruire les tumeurs par électro-coagulation, cryothérapie ou application de podophylline.
   La papillomatose laryngée juvénile qui obstrue les voies aériennes et qui, même en l’absence de transformation maligne, récidive régulièrement après cure chirurgicale réagit favorablement à l’administration d’interféron intra-musculaire. Une relation possible entre papillomatose laryngée juvénile et poussée de condylomatose vénérienne chez la mère durant la grossesse fait discuter l’intérêt en pareille circonstance d’un accouchement par césarienne.
   L’utilisation du cidofovir ou HPMPC, nucléotide antiviral, est à l’essai en traitement local, mais il est mal toléré, en raison de sa toxicité locale.
   L’imiquimod, immunostimulant et donc intellectuellement séduisant, donne lui aussi une toxicité locale.
   Une question : faut-il traiter, alors que souvent ces tumeurs régressent spontanément ?
   On traite assurément les tumeurs gênantes, les dysplasies cervicales inquiétantes.
9. Plusieurs essais de vaccin ont suscité de grands espoirs. Ils sont constitués de la principale protéine de capside (produite par recombinaison génétique en cellule de levure) ; elle s’auto-assemble en particules d’allure virale (VLP, pour virus-like particules) ; ces VLP dépourvues d’ADN sont non infectieuses ; mais elles suscitent des anticorps neutralisants (puisque dirigés contre la surface virale qui, pour les virus nus, est la capside). On a fait des vaccins au moins bivalents, contre les deux principaux HPV à potentiel cancérigène (anti-HPV-16 + anti-HPV-18). De fait, on réduit considérablement, chez les personnes vaccinées par rapport au groupe témoin, la survenue d’infection par ces virus ainsi que la survenue de dysplasies du col de l’utérus. Ce sera donc le 2^e vaccin contre le cancer (le 1^er étant le vaccin anti-HBV, contre le cancer du foie), vaccin contre le 2^e cancer de la femme !