Chapitre 1 - Structure des virus, cycle viral, physiopathologie des infections virales

1.5 Lutte contre les infections virales

1.5.1 Immunothérapie passive

C’est l’administration à titre préventif d’immunoglobulines humaines préparées à partir du plasma de donneurs, et injectées généralement par voie intra-musculaire.

Donneurs de sang tout-venants pour la préparation d’immunoglobulines ordinaires efficaces dans la prévention de la rougeole et de l’hépatite A.

Des donneurs sélectionnés fournissent des immunoglobulines spéciales visant tel ou tel virus. Trois exemples : les immunoglobulines varicelle-zona obtenues grâce à des donneurs convalescents de zona (non disponible en France) ; les immunoglobulines antirabiques provenant de sujets vaccinés contre la rage ; les immunoglobulines anti-HBs contre le virus de l’hépatite B, obtenues à partir de plasmas riches en anticorps contre ce virus.

La perfusion de CTL spécifiques d’un virus donné est une méthode encore expérimentale, tentée dans certaines infections à Herpesviridae chez les personnes immunodéprimées.

1.5.2 Immunothérapie active

C’est la vaccination

1.5.2.1 Vaccins inactivés (« tués »)

Ce sont des préparations de virus dont on a - par traitement physico-chimique (chaleur ou formol par exemple) - détruit le pouvoir infectieux sans en altérer le pouvoir immunogène. Ce sont des antigènes inertes, injectés par voie intra-musculaire, sous cutanée voire intradermique, pour stimuler le système immunitaire et protéger l’organisme vis-à-vis d’une infection future éventuelle par le virus correspondant.

1.5.2.2 Vaccins atténués (« vivants »)

Ils visent le même but, mais ce sont des mutants du virus vis-à-vis duquel on veut protéger l’organisme, mutants non pathogènes - du moins pour l’homme aux défenses normales - et administrés sous forme infectante, éventuellement par voie naturelle : exemple des poliovaccins oraux. Deux contre-indications : les états d’affaiblissement des défenses antivirales - les états d’immunodépression notamment - et la grossesse.

1.5.2.3 Trois nouvelles catégories de vaccin

1. les vaccins à base de protéines recombinantes, c’est-à-dire fabriquées par des cellules en culture ayant incorporé par génie génétique un gène viral (exemple : le vaccin actuel contre l’hépatite B est de l’antigène de surface du virus, produit par des cellules en culture ou dans d’autres cas par des levures) ;
2. les peptides viraux produits par synthèse chimique ;
3. la vaccination par inoculation d’un gène viral isolé sous forme d’ADN nu, encore expérimentale, semble très prometteuse. Il peut s’agir d’un segment d’ADN viral soit « nu » (approche encore expérimentale), soit intégré par « transgenèse » dans un vaccin vivant (la vaccination des renards contre la rage utilise un vaccin antivariolique ayant intégré le gène de la glycoprotéine d’enveloppe du virus de la rage).

1.5.3 Chimiothérapie antivirale

C’est l’introduction dans l’organisme de molécules de synthèse pour inhiber la multiplication virale

Elle comporte de grandes difficultés théoriques. Elle ne vise pas directement les virus eux-mêmes ; une fois fabriqués, les virus sont par eux-mêmes métaboliquement inertes, et leurs constituants ne peuvent être détruits sans risque pour les constituants cellulaires de l’hôte. La chimiothérapie antivirale vise la fabrique à virus, nos cellules, où elle prétend rectifier le métabolisme, inhiber la déviation métabolique qui mène à la synthèse des constituants viraux, sans altérer le métabolisme cellulaire normal, sans cytotoxicité. Les antiviraux applicables à l’organisme sont « virostatiques » et non virucides. Voici des exemples de chimiothérapie.

1.5.3.1 IDU (Iduviran®)

C’est le 1^er antiviral ; mis au point par William Prusoff c’est un nucléoside artificiel à base modifiée, iodée. C’est la 5 iodo 2’ désoxyuridine, analogue structural de la 5 méthyl 2’ désoxyuridine qui est la thymidine, le nucléoside caractéristique de l’ADN. L’IdU est comme tout nucléoside actif sous la forme triphosphorylée (IdUTP).

Ainsi, l’ADN se répliquant en présence d’IdU va incorporer de l’IdU à la place de la thymidine. Il en résulte des erreurs de codage, de sorte que, par voie générale, l’IdU est, expérimentalement, aplasiant, tératogène, cancérigène, hépato-toxique, alopéciant. Son usage thérapeutique n’est possible que par voie locale dans les conditions très particulières de la kératoconjonctivite herpétique où l’ADN des cellules cornéennes à divisions très espacées incorpore infiniment moins d’IdU que l’ADN viral à réplication rapide.

1.5.3.2 Aciclovir (ACV)

C’est le 1^er antiviral bien toléré, mis au point par Gertrude Elion ; il a pour nom scientifique l’acycloguanosine. Dans ce nucléoside artificiel, la modification ne porte pas sur la base, la guanine, mais sur le pentose remplacé par une structure acyclique, une chaîne hydrocarbonée linéaire, et donc dépourvue de 3’OH (et voir plus loin Cours II illustration II-9)

L’ACV est principalement utilisé dans la prévention et le traitement des infections à herpès simplex virus (HSV-1 et -2) et à virus de la varicelle et du zona (VZV).

Ce nucléoside agit, comme tout nucléoside (et comme l’IdU), sous la forme de nucléotide triphosphate ACV-TP, mais deux phénomènes vont faire de l’ACV un produit très peu toxique par voie générale (intraveineuse, ou orale).

1. D’abord le fait que la 1^ère phosphorylation en ACV-MP (monophosphate) n’est assurée que par une enzyme virale, la thymidine kinase (TK) de l’HSV et du VZV. Cela fait que l’ACV n’est actif que dans les cellules infectées par ces virus.
2. L’ACV-TP interagit de façon élective avec une autre enzyme virale, l’ADN polymérase de l’HSV et du VZV, sans interagir avec aucune des ADN polymérases cellulaires. La production d’ADN viral sera bloquée, de deux façons : tantôt l’ADN polymérase virale est bloquée de façon compétitive par l’ACV-TP agissant comme leurre, tantôt l’ACV-TP est incorporé dans la chaîne d’ADN viral en formation, ce qui bloque la croissance de cet ADN viral car l’ACV est un arrêt de chaîne, une butée : cela par manque du radical 3’OH nécessaire à l’accrochage d’un autre nucléotide triphosphate (liaison sucre-phosphate constituant le montant de l’échelle pour la construction de l’ADN, les paires de base appariées constituant les barreaux). L’ACV-TP agit donc comme leurre et comme butée. D’où un excellent index de sélectivité (rapport de la dose cytotoxique sur la dose antivirale) de l’ordre de 1 000 à 10  000.
   En termes de spécificité antivirale, d’atoxicité, l’ACV n’a guère d’équivalent dans la pharmacopée antivirale. Tout vient de ce que l’action de l’ACV passe par deux enzymes virales : la TK virale, enzyme activatrice et l’ADN polymérase virale, enzyme cible.
   Grâce à sa TK, le virus est assez stupide pour activer l’antiviral qu’on lui présente ! mais il apprend à résister !!

1.5.3.3 Nucléosides anti-HIV

L’azidothymidine (AZT), premier antiviral anti-HIV, est, elle aussi, un nucléoside à base normale mais à pentose modifié : sans 3’OH, remplacé par un radical azide N3 ; c’est donc un 2’ 3’ didésoxynucléoside (ddN). Là encore, l’AZT nécessite, pour être active, une triphosphorylation en AZT-TP. La différence avec l’ACV est que les 3 étapes de phosphorylation de l’AZT sont toutes assurées par des kinases cellulaires. Heureusement, car l’HIV ne code aucune kinase. Cela étant, sa transcriptase inverse (reverse transcriptase, RT) est spécifiquement sensible à l’AZT-TP avec, là encore, deux mécanismes possibles, leurre ou butée : ou bien inhibition de la RT ou bien incorporation de l’AZT-TP dans l’ADN proviral avec arrêt d’élongation de chaîne

(Peut-être avez-vous appris que ce mécanisme d’arrêt de chaîne est à la base du séquençage de l’ADN selon la technique de Sanger ou « dye terminator » qui utilise précisément des ddN, dont le ddC, autre nucléoside anti-HIV)

Une différence avec l’ACV est que l’AZT-TP n’est pas aussi bien ciblée que l’ACV-TP. L’AZT-TP, contrairement à l’ACV-TP, a une action parallèle sur l’ADN polymérase gamma (mitochondriale) de la cellule. Cela, joint au fait que l’activation de l’AZT en AZT-TP se passe d’enzyme virale, aboutit à ce que l’AZT soit notablement plus cytotoxique que l’ACV, avec des effets secondaires, indésirables (dommages collatéraux ou bavures, selon la terminologie belliqueuse à la mode) : anémie et neuropathies périphériques.

Les autres nucléosides anti-HIV privés de 3’OH [la didésoxyinosine (ddI), la didésoxycytidine (ddC), la d4T (didéhydrodésoxythymidine)] ont les mêmes mécanismes d’action que l’AZT (inhibition de la RT et arrêt de chaîne), avec également une cytoxicité notable, en particulier par inhibition de l’ADN polymérase gamma des mitochondries (index de sélectivité de l’ordre de 100 et non de 1000 comme c’est le cas de l’ACV). Seule la 3TC (la didésoxythiacytidine), qui n’a pas d’effet secondaire sur l’ADN polymérase gamma des mitochondries, est relativement bien tolérée.

1.5.3.4 Trois autres catégories d’anti-HIV ont été mises au point

• les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse ou rétrotranscriptase (INNTI ou NNRTI en anglais) qui agissent spécifiquement sur l’HIV-1 (et non sur l’HIV-2).
• les inhibiteurs de la protéase de l’HIV (IP ou PI en anglais) (voir chapitre 4).
• les inhibiteurs de la fusion, fusion de l’enveloppe virale à la membrane cytoplasmique qui résulte de l’action de la gp41 virale. Le T20 est un peptide de synthèse qui bloque l’action de la gp41.

1.5.4 Mesures d’hygiène : last but not least

Elles sont cruciales. Ayant fait preuve d’une efficacité incontestable, indépendamment des vaccins et des chimiothérapies antivirales, elles restent à la base de la lutte contre les infections virales et sont dans bien des cas les seules mesures disponibles.

Ce sont la fourniture en eau potable, une alimentation quantitativement et qualitativement suffisante, le lavage des mains, la lutte et la protection contre moustiques, l’éducation et notamment l’éducation sexuelle, les bonnes pratiques de soins et notamment la désinfection du matériel et le contrôle des dons de sang.

1.6 Points importants

• Les virus sont des agents infectieux tout à fait particuliers, ni bactéries, ni parasites. Ils comportent deux ou trois éléments structuraux essentiels : le génome (ADN ou ARN), la capside (tubulaire ou icosaédrique) et, pour certains, l’enveloppe. La classification actuelle des virus repose sur leur structure, la nature du génome, la conformation de la capside et la présence ou absence d’enveloppe, et de plus en plus sur les données de séquençage des génomes viraux. Les virus à ARN sont sujets à une grande variabilité génétique.
• Les agents des encéphalopathies spongiformes sont très à part, ATNC pour agents transmissibles non conventionnels, c’est à dire ni bactéries, ni parasites, ni virus. Non immunogènes, purement protéiques semble-t-il selon l’hypothèse du prion, ils résistent extraordinairement aux procédures les plus courantes d’inactivation des agents infectieux. Ils sont à l’origine de la maladie de Creuztfeldt-Jakob, inéluctablement mortelle.
• La propagation des virus dans la population diffère grandement selon qu’ils ont ou n’ont pas d’enveloppe, celle-ci étant un point de fragilité du virus.
• Les virus ne se multiplient pas mais, passifs, ils se font répliquer par les cellules humaines en trois phases essentielles : initiation de l’infection, réplication et expression du génome viral, relargage de nouveaux virus hors de la cellule. Cela fait intervenir des ARN messagers viraux et des enzymes virales qui sont des cibles potentielles de chimiothérapie antivirale.
• La cible du virus étant la cellule, la réplication virale y a des conséquences diverses : selon les cas, infection lytique, infection « tempérée » ou infection « transformante ».
• Au niveau de l’organisme entier, l’expression clinique est très diverse selon les cas : infection inapparente versus infection manifeste, infection aiguë vs infection chronique, infection totalement régressive vs infection latente à vie avec possibilité de réveil (récurrence) de l’infection, infections mortelles vs infections curables spontanément.
• L’organisme dispose de trois lignes de défenses : successivement les barrières cutanéo-muqueuses, l’immunité naturelle, innée, et l’immunité acquise, spécifique. Il existe des coopérations étroites entre les différents acteurs de l’immunité. Les virus ont des mécanismes d’échappement à ces défenses.
• Le parcours de l’infection dans l’organisme oppose, d’une part les infections localisées à incubation courte où porte d’entrée et organe-cible sont confondus, et d’autre part les infections généralisées à incubation longue où l’organe cible est distinct et loin de la porte d’entrée du virus dans l’organisme ; une longue incubation laisse souvent place à une sérovaccination post-contamination, capable, si elle est précoce, d’éviter l’atteinte de l’organe-cible, donc la maladie.
• Les thérapeutiques antivirales, pour certaines, reproduisent ou renforcent nos moyens de défense contre l’infection virale (interférons, immunoglobulines, vaccins). Pour d’autres, on introduit dans l’organisme les molécules artificielles de la chimiothérapie antivirale, qui s’opposent à diverses phases de la réplication virale.
• Hygiène et vaccinations restent des éléments essentiels de la lutte contre les virus.