Chapitre 1 - Structure des virus, cycle viral, physiopathologie des infections virales

1.3 - Moyens de défense contre l’infection virale

Dans ces conditions, il faut bien qu’existent dans l’organisme des MOYENS DE DÉFENSE CONTRE L’INFECTION VIRALE.

Sinon, à la première infection virale, les cellules de l’organisme seraient détruites les unes à la suite des autres. De fait, trois lignes de défense successives s’opposent à l’infection virale : 1/ à la frontière de l’organisme, la peau et les muqueuses ; 2/ l’immunité naturelle, innée ; 3/ l’immunité acquise.

1.3.1 À la frontière, la peau et les muqueuses

LA PEAU. Elle présente en surface une couche de kératinocytes morts, de sorte qu’une peau saine constitue une barrière efficace contre les infections virales … sauf accident : cette barrière peut être franchie par les virus en cas de piqûre, érosion ou morsure (ou artificiellement par transfusion de sang, greffe d’organe ou de tissu).

LES MUQUEUSES. Au niveau de l’œil, l’arbre respiratoire, le tube digestif, le tractus génito-urinaire, les muqueuses présentent en surface des cellules vivantes. Ainsi elles constituent une barrière moins efficace que la peau, en dépit de divers éléments associés aux muqueuses : sécrétion de mucus, pH extrêmes (tube digestif, vagin), enzymes protéolytiques (larmes, tube digestif), tapis muco-ciliaire (bronches).

De fait, de nombreuses infections virales ont une porte d’entrée muqueuse, les virus infectant l’homme par inhalation (grippe), ingestion (entérovirus) ou par rapport sexuel (HIV, herpès génital). Plus rarement, l’infection se fait par voie transcutanée. À noter que des altérations de la muqueuse génitale par une maladie sexuellement transmissible (MST) comportant des ulcérations, comme l’herpès, favorisent l’acquisition comme la transmission de l’HIV.

[Dans le même sens, l’utilisation d’un spermicide tel que le nonoxylol (ou N9), pour prévenir l’acquisition de l’HIV, l’a, au contraire, facilitée, cela par altération de la muqueuse vaginale, de sorte que la recherche de nouveaux microbicides met l’accent sur leur innocuité pour les muqueuses, autant que sur leur activité virucide.]

En cas de FRANCHISSEMENT DE LA FRONTIÈRE, et d’infection au niveau de la porte d’entrée, un 1^er mécanisme de défense est le passage en APOPTOSE des cellules en début de cycle viral : par leur suicide avant la phase d’assemblage et de libération de nouvelles particules virales, ces cellules infectées mais sacrifiées à temps ne propageront pas l’infection.

1.3.2 Immunité naturelle, innée

Elle est non spécifique, large, distinguant seulement entre soi et non-soi (self et non-self), étant dirigée contre ce dernier. Les virus sont constitués de mosaïques d’antigènes, qui sont fabriqués par nos cellules mais qui, étant d’information virale, sont perçus comme étrangers par l’organisme. L’immunité naturelle est innée, préexistant à l’infection, ne nécessitant pas d’immunisation préalable. Ainsi, elle intervient dans les heures, voire les minutes suivant l’infection. Elle met en jeu de nombreux acteurs (cytokines, cellules sentinelles, cellules NK) aux actions diverses et enchevêtrées : action proprement antivirale, mais aussi potentialisation mutuelle de ces éléments de défense naturelle, et préparation de la ligne de défense suivante constituée par l’immunité acquise.

1. Ainsi, parmi une 20^aine de CYTOKINES, les INTERFÉRONS alpha et béta (IFN- α/β) sont produits par les cellules infectées et les cellules dendritiques. En se fixant aux cellules saines, ils y induisent un état antiviral par la synthèse de protéines antivirales d’information cellulaire. Ces dernières bloquent la traduction des ARN messagers viraux en protéines virales par des mécanismes complexes. Par ailleurs, ces IFN stimulent les cellules NK.
   Ces IFN ont une spécificité d’espèce (à quelques exceptions près, seuls les interférons humains protègent les cellules humaines) mais ils n’ont pas de spécificité de virus : les virus sont tous inducteurs d’interférons et sensibles aux interférons, mais à des degrés divers. Donc large spectre. Ils sont, comme les hormones, actifs à très faibles doses et très peu toxiques. Leur rôle dans les défenses naturelles antivirales est probablement très important : des animaux des laboratoires infectés de façon asymptomatique par divers virus font après administration de sérum anti-interféron une infection mortelle. La fixation d’IFN sur la cellule y induit la transcription de plus de 300 gènes, et l’on est loin de connaître tous leurs effets !
   Le traitement par IFN-α a une activité partielle mais bien démontrée dans les hépatites B et C.
2. CELLULES SENTINELLES : CELLULES DENDRITIQUES et MACROPHAGES. Elles produisent de l’IFN et d’autres cytokines et elles président à la mise en place de l’immunité acquise : elles internalisent et apprêtent (processing) les antigènes viraux et elles migrent dans les ganglions lymphatiques pour y informer (« éduquer ») les cellules T et B.
3. CELLULES NK (natural killer). Elles ont une activité antivirale directe : elles reconnaissent les cellules infectées comme étant anormales et les lysent (comme elles lysent les cellules cancéreuses). Par ailleurs, elles secrètent diverses cytokines.
4. COMPLÉMENT. En coopération avec des anticorps naturels, à spécificité large, il lyse les cellules infectées et les virus à enveloppe.
5. LA FIÈVRE est un autre moyen de défense de première ligne car, au fur et à mesure que la température augmente, la multiplication virale diminue.
   La plupart des virus ne se multiplient pas ou mal à 40°C : du fait des ratés des synthèses virales (travail « vite fait, mal fait »), les protéines virales présentent des anomalies qui se révèlent quand la température s’élève.

Au total, l’immunité naturelle, innée, est un ensemble de défenses primitives, déjà présentes chez les animaux inférieurs, les insectes. C’est chez eux que l’on a découvert les récepteurs Toll, présents à la surface des cellules impliquées dans l’immunité naturelle, innée, et intervenant dans la reconnaissance du non-soi (non-self). Ainsi, vis-à-vis d’une tentative d’envahissement de l’organisme par un agent infectieux ou par une cellule cancéreuse, se développe une manifestation de xénophobie primaire, indifférenciée, rapide et brutale, et bien souvent efficace. A contrario, la sensibilité particulière du nouveau-né à certaines infections virale, comme l’herpès, s’explique par l’immaturité physiologique transitoire de ses macrophages et de ses cellules NK

1.3.3 Immunité acquise, spécifique

1.3.3.1 Schéma général

L’immunité acquise est plus subtile que l’immunité innée.

• Les cellules effectrices sont, pour l’essentiel, les lymphocytes B (aboutissant à l’excrétion d’anticorps) et les lymphocytes T CD8+ (aboutissant à la lyse des cellules infectées, et appelés alors CTL pour cytotoxic T lymphocytes en anglais). Chaque lymphocyte cible un antigène particulier, fait de quelques peptides (épitopes), par un récepteur spécifique situé à sa surface. Il s’agit d’anticorps pour les lymphocytes B, et de TCR (T cell receptor) pour les lymphocytes T.
  Pour s’attacher de façon spécifique aux divers épitopes des innombrables agents infectieux menaçant notre organisme, une variété considérable des récepteurs doit être produite et donc codée par notre organisme : alors que quelques centaines de gènes suffisent à coder les récepteurs impliqués dans l’immunité innée, il en faut environ 10¹⁴ pour les anticorps et 10¹⁸ pour les TCR. Le génome humain ne comportant qu’environ 25 000 gènes, ces gènes codant cette multitude d’anticorps et de TCR proviennent de réarrangements de segments génomiques, cela entre quelques centaines de gènes du génome humain.
• Les lymphocytes T CD4+ sont, en position centrale, les chefs d’orchestre de l’immunité acquise : une fois informés par les cellules dendritiques qui leur présentent les antigènes viraux élaborés à partir du virus infectant (processing ou apprêtement), des lymphocytes CD4+ auxiliaires (helper ou Th) favorisent, par la sécrétion de diverses cytokines, d’une part l’évolution des lymphocytes B en plasmocytes producteurs d’anticorps circulants, et d’autre part l’évolution des lymphocytes T CD8+ en CTL.
• La mise en place de l’immunité acquise demande un délai de plusieurs jours ou semaines. Il persiste une mémoire immunitaire : grâce à la constitution de cellules à mémoire B ou T, à longue durée de vie et spécifiques de l’antigène immuno-inducteur, une réinfection par le même virus entraîne un redéploiement rapide de l’immunité acquise (anticorps et CTL spécifiques),
• et cela particulièrement au niveau des muqueuses, porte d’entrée dans l’organisme de la plupart des virus.

1.3.3.2 Anticorps

Les anticorps sont produits par les lymphocytes B (dont ils sont les récepteurs de surface) et excrétés sous forme circulante (dans le sang et les liquides biologiques) par les plasmocytes. Les anticorps protecteurs peuvent être assimilés aux anticorps neutralisants. Ceux-ci annulent ou réduisent le pouvoir infectieux d’une préparation virale in vitro en culture cellulaire, ou in vivo chez l’animal d’expérience.

Les anticorps neutralisants sont dirigés contre les antigènes de surface du virus (capside pour les virus nus, péplos pour les virus à péplos). Les anticorps dirigés contre les antigènes internes du virus, également suscités par l’infection, ne sont pas protecteurs ; ils témoignent simplement de l’infection. En effet, le mécanisme de la neutralisation est le suivant : les anticorps neutralisants perturbent les premiers temps de la multiplication virale : l’attachement (par interposition entre la surface virale et les récepteurs de la membrane cytoplasmique), mais aussi la pénétration, voire la décapsidation. Les anticorps ne pénètrent pas dans les cellules et sont donc sans action sur la réplication. Les anticorps neutralisants ont pour cible les virus extracellulaires, puisqu’ils ne peuvent entrer dans la cellule.

Les anticorps viraux appartiennent essentiellement aux IgA dans les sécrétions muqueuses, et aux IgG et IgM dans le sérum. Les IgM antivirales disparaissent généralement quelques semaines après la primo-infection.

Le titre des anticorps viraux culmine à la convalescence. Ils interviennent moins dans la guérison de l’infection que dans la protection vis-à-vis d’une réinfection ultérieure.

1.3.3.3 Lymphocytes T CD8+ Cytotoxiques ou CTL

Les antigènes impliqués ici sont les antigènes viraux « présentés » par la cellule infectée au niveau de sa membrane cytoplasmique. Ces antigènes proviennent des protéines virales produites à l’intérieur de la cellule infectée et apprêtées par passage à travers le protéasome (processing, qui fragmente la protéine en courts polypeptides ou épitopes). Point important, ces antigènes viraux ne sont reconnus par le TCR de la surface des lymphocytes T CD8+ que s’ils sont transportés et présentés à la surface de la cellule infectée par un composant du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH ou MHC en anglais) de classe-I. On dit que la cytolyse par les CTL connaît une restriction CMH-I. Cette lyse exige le contact entre cellules cibles et cellules immunitaires à travers une double reconnaissance de l’antigène viral, par le CMH-I et par le TCR (« complexe ternaire »). C’est le « baiser qui tue », avec les « deux bras » du CTL : sécrétion d’une part de perforines et de granzymes (sérines protéases) qui nécrosent la cellule infectée, et d’autre part de fas-ligand qui en se liant au Fas de la cellule infectée y déclenche un signal de mort programmée (apoptose).

Il existe d’autres mécanismes de cytotoxicité à médiation cellulaire, notamment la cytotoxicité des cellules tueuses (cellules K, pour Killer) dépendant des anticorps. Par un récepteur au fragment Fc des IgG, elles reconnaissent et tuent les cellules infectées recouvertes d’anticorps viraux IgG, dont il suffit d’une très faible concentration. C’est l’ADCC (antibody-dependant cell-mediated cytotoxicity, cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps). Les cellules K sont ni B ni T, ni macrophages, ni polynucléaires.

1.3.4 Interactions et « ambivalence » des moyens de défenses

1. Il n’est pas facile de dissocier les différents moyens de défense, tant ils sont à la fois redondants et complémentaires
   
   • L’ADCC met en jeu l’immunité humorale (anticorps) et l’immunité cellulaire.
   • A côté des cytotoxicités à médiation cellulaire par les cellules NK, les lymphocytes T, les cellules K, il existe une cytotoxicité par anticorps dépendant du complément, aboutissant elle aussi à la lyse des cellules infectées : cellule infectée + anticorps viraux + complément ⇒ lyse.
   • Une certaine variété d’interféron (l’interféron immun ou γ) est secrétée par les cellules NK ou les lymphocytes T sous l’effet d’une stimulation antigénique virale (ou d’une stimulation non spécifique).
   • Les interférons α/β activent les cellules NK. En augmentant l’exposition du CMH-I à la surface des cellules infectées, ils en favorisent la lyse par les CTL.
   • L’injection thérapeutique d’interféron α donne souvent de la fièvre.
   
   On pourrait multiplier à l’infini les exemples de tels enchevêtrements. Il y a finalement « surdétermination » des divers mécanismes de défenses contre l’infection virale (un même effet est produit par différents acteurs), et un même acteur, les cytokines notamment, joue dans plusieurs pièces (pléiotropisme).
2. Ces moyens de défense sont « ambivalents », c’est-à-dire tantôt favorables, mais tantôt défavorables (immunopathologie).
   
   • La cytotoxicité, par CTL ou cellules NK, débarrasse l’organisme de cellules infectées avant qu’elles n’aient pu produire de nouveaux virus infectieux, mais c’est au prix d’une cytolyse, qui peut apparaître indésirable lorsque l’infection virale n’est pas cytolytique.
   • Les macrophages ont un rôle favorable lorsqu’ils digèrent par leurs enzymes lysosomiaux les virus phagocytés et présentent les antigènes viraux aux cellules immunes. Mais ils peuvent aussi, dans certains cas, multiplier les virus et les disséminer dans tout l’organisme puisque ce sont des cellules très mobiles et ubiquitaires (cas de l’HIV). On parle alors des macrophages comme « cheval de Troie ».
   • À dose infra-neutralisante, les anticorps antivirus de la dengue stimulent l’infection, in vitro en culture de cellule, comme in vivo chez le singe infecté expérimentalement (anticorps facilitants).
   
   « Trop d’immunité tue l’immunité ». Ainsi, le système immunitaire comporte nécessairement des facteurs de régulation négative, par exemple les lymphocytes T CD4+ suppresseurs, car lorsque l’infection est jugulée, mieux vaut mettre au repos certains éléments du système de défense. Il existe aussi un équilibre entre la réponse par production d’anticorps et la réponse par CTL
   (les cytokines IL-4 et 10 qui favorisent la production d’anticorps ont un effet négatif sur la production de CTL, et inversement, l’IL-12 et l’IFN-γ qui favorisent la production de CTL ont un effet négatif sur la production d’anticorps, selon la philosophie du Ying-Yang).
   Certains virus détournent à leur profit ces mécanismes de régulation.

1.3.5 Immunodépression et infections virales

Quoiqu’il en soit, les états d’immunodépression aggravent les infections virales, surtout quand la dépression porte sur l’immunité cellulaire : destruction des lymphocytes T CD4 + par l’HIV au cours du SIDA, traitement immunodépresseurs anti-lymphocytes T CD8+ pour éviter le rejet de greffe. Tous les états d’immunodépression contre-indiquent les vaccins vivants, infectieux.

1.3.6 Échappement des virus aux défenses immunitaires

Les virus ont évolué en développant des mécanismes d’échappement aux défenses immunitaires. Ce sont le camouflage et le sabotage.

Il doit en effet y avoir un modus vivendi entre virus et hôte car la « destruction mutuelle assurée » ou MAD des joyeux stratèges de la guerre nucléaire n’est pas une option viable en matière d’évolution biologique. L’hôte a des mécanismes de défense contre les virus mais, en revanche, les virus ont des mécanismes d’échappement aux défenses de l’hôte.

1.3.6.1 Le camouflage

Le camouflage des virus consiste en deux mécanismes.

• La modification des épitopes de neutralisation ou de cytolyse par les lymphocytes T (CTL), cela par mutations. S’y prêtent particulièrement les virus à ARN, comme les virus de la grippe et le virus de l’hépatite C, car l’ARN polymérase ARN-dépendante qui réplique le génome n’a pas de mécanisme de lecture et de correction des erreurs, d’où la facilité des mutations. S’y prête également l’HIV, dont la rétrotranscriptase (RT, ADN polymérase ARN-dépendante) manque également d’un mécanisme de correction d’erreur.
• L’infection latente. Bien des virus en sont capables. C’est le cas, notamment, des Herpesviridae, des polyomavirus, des papillomavirus, du virus de l’hépatite B, des rétrovirus. Après la primo-infection, le génome viral persiste dans la cellule avec, dans certains cas, intégration dans le génome cellulaire, mais il ne s’exprime pas, ou n’exprime qu’une partie de son information génétique. Ainsi, il ne produit pas d’antigène et échappe donc aux défenses immunitaires ; de même, il ne se multiplie pas et échappe donc aux antiviraux qui sont essentiellement des inhibiteurs de la multiplication virale. Donc, le virus en phase de latence « survit en faisant le mort », et il est difficile ou impossible de le déloger.

1.3.6.2 Sabotage

Le sabotage des mécanismes de défense de l’hôte peut être brutal comme dans le cas de l’HIV détruisant les lymphocytes T CD4+. Ailleurs, plus subtil, il repose sur la production de protéines virales altérant ou bloquant les différents mécanismes de défense. C’est le fait des plus gros virus donc des gros virus à ADN (poxvirus, adénovirus, herpèsvirus) qui sont suffisamment riches en gènes pour, outre se faire reproduire par la cellule, en consacrer à la production de protéines virales capables de remanier la cellule : il s’agit en particulier de protéines capables d’antagoniser les interférons et autres cytokines antivirales ou le complément, de perturber la présentation des antigènes viraux, de détruire ou bloquer l’expression du CMH-I, d’inhiber l’apoptose, etc. Les protéines virales exécutant ces remaniements sont, pour une part, des homologues de protéines cellulaires de notre système de défenses antivirales, jouant ainsi le rôle de leurres. Elles viennent sans doute du « piratage de gènes cellulaires ».

Ainsi on parle de virokines, analogues de cytokines cellulaires, de virorécepteurs, analogues des récepteurs de virokines cellulaires.

Il y a donc adaptation réciproque et co-évolution des virus et des systèmes de défense de l’hôte.

A noter une étroite analogie entre virus biologiques et virus informatiques, tant en ce qui concerne la physiologie que le traitement (Philippe Descamps. Du gène à l’octet : les virus informatiques. Virologie 1998 ; 2 : 393-400). On peut voir également des analogies entre le système immunitaire et l’appareil psychique, tous deux en relation avec le monde extérieur et le monde intérieur pour assurer notre identité et notre survie, analogies qui ont une traduction dans le vocabulaire : mécanismes de défense, résistance, moi/self, ambivalence, surdétermination, échappement/évitement, latence, réactivation, transfert, suicide (programmé). Un rapprochement particulièrement étonnant est celui fait par des psychanalystes comme André Green et des immunologistes comme Jean-Claude Ameisen entre la pulsion de mort, pierre angulaire de la deuxième topique freudienne, et l’apoptose ou mort cellulaire programmée.