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Virologie

Sommaire

Introduction

1 - Structure des virus, cycle viral, physiopathologie des infections virales

2 - Les Herpesviridae - 1ère partie (HSV et VZV)

3 - Les Herpesviridae - 2ème partie (CMV, EBV, HHV-6, HHV-7, HHV-8 et virus B du singe)

4 - Rétrovirus humains - 1ère partie (le VIH ou HIV)

5 - Rétrovirus humains - 2ème partie (HTLV) et virus des hépatites - 1ère partie (hépatite A - VHA ou HAV, hépatite B - VHB ou HBV)

6 - Virus des hépatites - 2ème partie

7 - Les virus respiratoires - 1ère partie

8 - Les virus respiratoires - 2ème partie. Les virus des oreillons, de la rougeole, de la rubéole

9 - Entérovirus et virus des gastroentérites

10 - « Autres virus à ADN » : adénovirus, polyomavirus, papillomavirus, parvovirus, poxvirus

11 - Agents des encéphalopathies spongiformes ou ATNC (agents transmissibles non conventionnels)

12 - Virus de la rage, arbovirus, autres virus dits émergents

A - Calendrier des vaccinations 2005 - Tableau synoptique

B - Calendrier vaccinal 2005

C - Récapitulatif : diagnostic, prévention, traitement

D - Aide-mémoire de chimiothérapie antivirale

E - Les examens virologiques en pratique médicale

F - Recommandations de traitement pour hépatite chronique

G - Vingt ans après

H - Évaluation de l’enseignement de la virologie. Année 2007

I - Remerciements


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traduction HTML V2.8
V. Morice


Chapitre 6 - Virus des hépatites - 2ème partie

 

 

Virus des hépatites D (VHD ou HDV), C (VHC ou HCV), E (HEV), et GBV-C

6.1 Le virus delta ou virus de l’hépatite D (HDV)

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C’est un très petit virus à ARN (avec 1700 nucléotides soit 1,7 kb, c’est le plus petit génome de virus de mammifère), virus défectif, incapable de se répliquer sans l’HBV qui lui prête son enveloppe, son antigène HBs. L’infection à virus DELTA ne survient qu’en même temps qu’une infection à HBV dont le pronostic s’en trouve aggravé : risque accru d’hépatite fulminante et de passage à l’hépatite chronique active.

Le virus Delta est surtout répandu dans le bassin méditerranéen et chez les drogués par voie veineuse.

La recherche d’une infection par l’HDV doit se faire chez tout porteur de l’Ag HBs par la recherche des Ac dirigés contre le virus. Des tests de type ELISA permettent la détection des Ac totaux, des IgM ou de l’antigène Delta (très fugace) dans le sérum. On se protège du virus Delta par vaccination contre l’HBV !

6.2 Le virus de l’hépatite C (HCV)

Lorsqu’on a contrôlé les dons de sang en en excluant les donneurs porteurs d’antigène HBs, on s’est aperçu qu’on ne diminuait que de moitié le nombre d’hépatites virales post-transfusionnelles. D’où la notion de « virus ni A-ni B ». En fait en 1989 le virus de l’hépatite C qui rend compte de la plupart des hépatites niA niB post-transfusionnelles a été découvert par technique de biologie moléculaire, sans isolement préalable de la particule virale. Ce n’est que tout récemment qu’on a réussi à cultiver ce virus et le seul modèle animal est le chimpanzé. C’est un virus à ARN, à enveloppe, de 50 nm de diamètre.

6.2.1 Le virus

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Partant du plasma d’un chimpanzé infecté, les acides nucléiques ARN en ont été purifiés pour être transcrits en ADN complémentaires. Ceux-ci ont été insérés dans le génome d’un bactériophage pour expression de l’information sous forme de protéines. Parmi les très nombreux clones ainsi produits, l’un d’eux a été reconnu comme exprimant une protéine virale, car cette protéine a été reconnue par un sérum de convalescent d’hépatite ni A ni B.

À partir de ce premier clone, utilisé comme sonde nucléique, on a pu, de proche en proche, reconstituer tout le génome. On s’est aperçu que ce génome à ARN a une organisation proche de celle des flavivirus avec 9500 nucléotides (9,5 kb), des extrémités 5’ et 3’ non codantes, et en partant de l’extrémité 5’ des gènes de capside (C), d’enveloppe (E1 et E2) et de protéines non structurales (NS2 à NS5), la protéine NS3 étant une protéase virale et la protéine NS5 étant la réplicase. Toutes ces protéines virales sont produites sous forme d’un précurseur polypeptidique unique géant, dont le clivage implique la protéase virale et des protéases cellulaires. La région 5’ non codante est la mieux « conservée » parmi les différents isolats.

La variabilité génétique de ce virus est considérable. Elle est liée aux ratés de l’ARN polymérase qui, comme la rétrotranscriptase du HIV, est dépourvue de mécanisme de correction des erreurs. Cela définit 6 génotypes, eux-mêmes subdivisés en sous-types (1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 3b...) et, chez un même individu, on trouve souvent simultanément une myriade de variants d’un même sous-type définissant une quasi-espèce, les variations antigéniques portant surtout, comme c’est le cas d’une façon générale pour les virus, sur la surface virale, c’est à dire ici l’enveloppe (E1 et E2). L’analogie avec l’HIV est frappante.

Comme pour l’HIV, les anticorps neutralisants dirigés contre les glycoprotéines d’enveloppe sont très peu protecteurs (cela semble dû au fait que le virus s’associe aux lipoprotéines de l’hôte). De fait, les virus infectieux sont apparus agrégés et entourés de lipoprotéines de faibles densité (LDL, pour low-density lipoprotein), en viro-lipo-particules, qui ne sont synthétisables que dans les cellules productrices de tels lipoprotéines, c’est-à-dire dans les hépatocytes, auxquels elles s’attachent par les récepteurs des LDL. Ainsi s’explique le tropisme très étroit de l’HCV, ainsi que son échappement au système immunitaire. Autre analogie avec l’HIV, son niveau élévé de réplication : jusqu’à 1012 virions produits par jour, avec une demi-vie de 2 à 3 heures. Autre évaluation : chaque hépatocyte infecté produirait une cinquantaine de virus par jour.

6.2.2 Épidémiologie et histoire naturelle

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(Revoir illustration IV-8

L’HCV est strictement humain. Il se transmet par le sang contaminé.

Le mode de contamination est principalement parentéral. Dans les pays pauvres, c’est par transfusion de sang sans dépistage des donneurs ou par utilisation d’aiguilles non stérilisées. Chez nous, c’est surtout par partage de seringue chez les utilisateurs de drogue par voie veineuse. De ce fait, la co-infection HCV/HIV est fréquente et tout utilisateur de drogue par voie IV doit bénéficier du double dépistage HCV/HIV (30 % des sujets HIV+ sont infectés par HCV).

Fait important, il est des cas sporadiques (≈ 10 % à 25 % des cas) qu’on ne sait expliquer.

Les contacts sexuels ou la transmission materno-fœtale (risque dans ce dernier cas d’environ 5 %) et l’allaitement interviennent très peu, contrairement à ce qu’il en est pour l’HBV ou l’HIV.

Dans les couples sérodiscordants (l’un avec, l’autre sans anticorps HCV), l’usage du préservatif n’est pas formellement recommandé, contrairement à ce qu’il en serait pour l’HIV.

On pense qu’il existe une transmission nosocomiale (fibroscopie ? soins dentaires ??). En cas de piqûre par seringue ayant servi à prélever une personne infectée (AES, accident d’exposition au sang) le risque de contamination est estimé à 3 % (30 % pour AES à l’HBV et 0,3 % pour AES à l’HIV ; et 0,03 % pour exposition sexuelle à l’HIV).

Cette transmission nosocomiale se fait principalement aux dépens des malades mais parfois aussi aux dépens des soignants : un chirurgien aurait, pour toute la durée de sa carrière un risque d’infection estimé entre 1 à 10 %.

L’incubation déterminée dans le cas des hépatites C post-transfusionnelles peut être de durée très variable (2 semaines à 6 mois) mais est en général de 2 mois.

L’HCV a la particularité, pour un virus à enveloppe, de résister au fractionnement de Cohn utilisé dans la préparation d’immunoglobulines à usage thérapeutique, dont certains lots ont été responsables d’épidémie d’hépatite C.

La prévalence de l’infection dans le monde, jugée d’après la prévalence des anticorps est d’environ 1 % dans les pays occidentaux, alors qu’elle peut approcher les 10 % en Afrique, avec 170 millions de personnes infectées dans le monde.

L’élément le plus remarquable de l’hépatite C est, qu’au-delà d’une primo-infection généralement asymptomatique (90 % des cas) et sans forte élévation des transaminases, l’évolution se fait dans 70 à 80 % des cas vers la chronicité, avec chez 25 % des infectés chroniques un risque de cirrhose et de cancer primitif du foie après une incubation de 20 ans en moyenne pour la cirrhose et de 30 ans pour le cancer. Le risque d’hépatocarcinome est multiplié par 100 chez les sujets infectés chroniquement par l’HCV et atteints de cirrhose. Cette infection concerne environ 400 000 Français1 (et 170.000.000 Terriens) ! L’infection à HCV est sournoise et constitue donc un très grave problème de santé publique à terme. L’évolution vers la cirrhose, par fibrose, est d’autant plus à craindre que le sujet est âgé, du sexe masculin et consommateur d’alcool. On estime que 3 000 Français meurent chaque année de cirrhose ou cancer HCV-induits et ce devrait être 4 500 en 2020.

Une cryoglobulinémie, phénomène immunopathologique lié à une lymphoprolifération B bénigne, est une complication fréquente de l’infection à HCV. Plus rares sont les lymphoproliférations B malignes liées à l’HCV (à type de lymphomes non hodgkinien).

Une question non résolue : quel est le mécanisme de l’infection chronique de l’HCV ? C’est un virus à génome à ARN, comme celui de l’HIV, mais contrairement à ce dernier il n’est pas rétrotranscrit en cDNA proviral et il n’est pas intégrable dans l’ADN cellulaire. Parmi les hypothèses vraisemblables, la chronicité de l’infection serait due non seulement à la production incessante de mutants échappant aux anticorps et aux CTL mais aussi à des mécanismes d’interaction des protéines virales avec des protéines cellulaires impliquées dans les défenses anti-microbiennes. D’autres mécanismes restent certainement à découvrir.

6.2.3 Diagnostic

Les circonstances justifiant le diagnostic virologique de l’infection à HCV sont : l’appartenance à un groupe à risque, une asthénie persistante (signe d’alarme d’une hépatite chronique), une augmentation des transaminases, des manifestations extrahépatiques de l’infection (cryoglobulinémie, vascularite).

Le diagnostic de l’infection repose sur la recherche des anticorps en ELISA, qui depuis les premières trousses, a gagné en sensibilité et en spécificité. Avec les premières trousses (antigène unique NS4) les anticorps se positivaient au cours du 3e mois, délai actuellement raccourci avec les nouvelles trousses (environ 2 mois, ce qui est encore bien long). Elles mettent en jeu des antigènes structuraux (C) et non structuraux (NS). En cas d’ELISA positif, un second sérum est analysé par une technique sérologique pour se mettre à l’abri de toute erreur intervenue sur le premier sérum (étiquetage notamment). En cas d’exploration d’une hépatite aiguë qui risque fort d’être vue avant la séroconversion, une recherche directe de l’ARN génomique par technique d’amplification génomique peut-être faite. On utilise généralemnt une RT-PCR (RT-PCR : dans un premier temps, l’ARN génomique est transcrit en ADN complémentaire ou cDNA par une préparation de transcriptase inverse de rétrovirus murin puis ce cDNA est amplifié par réaction de polymérisation en chaîne ou PCR).

S’il y a objectivation d’une réplication virale par ces tests qualitatifs de détection du génome, une quantification de l’ARN viral sérique par technique d’hybridation (bDNA : branched DNA) ou par RT-PCR peut être faite. Cette quantification permettra d’avoir une valeur initiale de « charge virale » avant la prise en charge thérapeutique.

Ainsi, détection et quantification de l’ARN génomique viral (« charge virale ») dans le sérum sont utiles à titre diagnostic mais aussi pour décider du traitement à l’interféron et pour en suivre les effets.

Récemment un test combiné (détectant simultanément l’Ag et les Ac du VHC) a été mis au point. Il se positive avant l’apparition des anticorps, permettant de réduire la « fenêtre diagnostique », et cela à un prix moindre que celui de la détection de l’ARN génomique dans le sérum. L’intérêt de ce test réside principalement dans la réduction significative de la fenêtre diagnostique et son utilisation chez des personnes immunodéprimées chez lesquelles la production d’anticorps est inconstante.

Quoiqu’il en soit et dès à présent, on estime que le dépistage actuel des donneurs de sang ayant des anticorps ou de l’ARN HCV ne laisse plus passer qu’un don contaminant sur 8 150 000 dons (ce taux est de 1/470 000 pour l’hépatite B et de 1/2 740 000 pour l’infection à HIV). La sécurité transfusionnelle est donc assurée au mieux, dans notre pays et les pays riches du moins.

6.2.4 Le traitement

Il peut prétendre, contrairement au traitement de l’infection à HIV, à l’éradication du virus, prouvé par la négativation de la recherche de l’ARN viral sérique, mais ce but n’est actuellement atteint que dans environ la moitié des cas.

Le premier traitement dont on a disposé a été l’interféron (IFN) alpha recombinant administré par injection sous cutanée à la dose de 3 millions d’UI 3 fois par semaine durant 6 ou 12 mois. Une guérison n’était obtenue que chez 20 à 25 % des patients, au mieux. Un progrès récent dans la pratique de la chimiothérapie de l’HCV vient de la liaison de l’interféron alpha au polyéthylène glycol : le PEGG-interféron a une demi-vie augmentée, de sorte qu’une injection hebdomadaire unique assure un taux plasmatique stable d’interféron et donne des résultats supérieurs à l’interféron seul en 3 injections hebdomadaires.

On associe actuellement à l’interféron alpha recombinant la ribavirine, analogue de nucléoside antiviral non dépourvu de risque (tératogène) et de mode d’action complexe (il agit par renforcement des effets de l’interféron, plus que par inhibition directe de la réplication virale).

Les résultats récents des traitements associant le PEG-IFN et la ribavirine (10,6 mg/kg) indiquent une guérison de plus de 80 % pour les patients infectés par un virus de génotype 2 ou 3 et de près de 50 % pour le génotype 1.

Les éléments de mauvais pronostic, de risque d’échec du traitement, sont un génotype 1, au départ une charge virale élevée d’ARN dans le sérum, une atteinte histologique sévère à la biopsie hépatique, un âge avancé et la consommation d’alcool, même modérée.

Des données récentes indiquent qu’un traitement par PEG-IFN instauré dans la phase aiguë de la maladie (dans les 6 mois suivant le contage) aboutit à une guérison dans 98 % des cas. Ces résultats sont à confirmer mais ils incitent à un traitement précoce lors d’une hépatite C aiguë.

Les premiers résultats obtenus avec les inhibiteurs de la protéase du VHC sont extrêmement prometteurs même si une sélection rapide de virus résistants a été observée lors des traitements de courte durée avec ces molécules. Nous attendons avec impatience les résultats des essais en cours qui associent ces nouveaux inhibiteurs avec les PEG-ITN et/ou la ribavirine.

La principale mesure de prévention est le rejet des donneurs de sang à anticorps ou ARN HCV. Importance également de la lutte contre la toxicomanie et le partage de seringue. Importance des bonnes pratiques de soins (médicaux et dentaires) pour éviter les accidents d’exposition au sang (AES) et la contamination des patients par un matériel mal stérilisé. Mais la prévention des cas sporadiques d’hépatite C nous échappera tant qu’on n’en saura pas plus sur cette catégorie d’hépatites C qui représente 10 à 25 % des cas. Les espoirs reposent en une vaccination, qui n’est pas pour demain.

La cirrhose par HCV est une indication à la greffe de foie (C’en est actuellement une des plus fréquentes indications) mais malheureusement l’infection récidive après 100 % des greffes (cela viendrait de l’infection des lymphocytes B, cible extrahépatique probable de l’HCV).

Au total, contrairement à ce qu’il en est pour l’HIV, l’incidence de l’infection par HCV est en baisse dans nos pays, mais les complications tardives des infections passées (accumulées avant la découverte du virus et les mesures de dépistage) y sont à venir, d’où les estimations de mortalité à la hausse pour les prochaines années et le fait que l’HCV est devenu la première cause de greffe de foie dans nos pays.



1. On retrouve des anticorps dans 0,84 % de la population française.

 

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6.1 - Le virus delta ou virus de l’hépatite D (HDV)
6.2 - Le virus de l’hépatite C (HCV)
6.3 - Le virus de l’hépatite E ou HEV
6.4 - Le virus dit de l’hépatite G et le TTV
6.5 - Points importants
6.2.1 - Le virus
6.2.2 - Épidémiologie et histoire naturelle
6.2.3 - Diagnostic
6.2.4 - Le traitement