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Virologie

Sommaire

Introduction

1 - Structure des virus, cycle viral, physiopathologie des infections virales

2 - Les Herpesviridae - 1ère partie (HSV et VZV)

3 - Les Herpesviridae - 2ème partie (CMV, EBV, HHV-6, HHV-7, HHV-8 et virus B du singe)

4 - Rétrovirus humains - 1ère partie (le VIH ou HIV)

5 - Rétrovirus humains - 2ème partie (HTLV) et virus des hépatites - 1ère partie (hépatite A - VHA ou HAV, hépatite B - VHB ou HBV)

6 - Virus des hépatites - 2ème partie

7 - Les virus respiratoires - 1ère partie

8 - Les virus respiratoires - 2ème partie. Les virus des oreillons, de la rougeole, de la rubéole

9 - Entérovirus et virus des gastroentérites

10 - « Autres virus à ADN » : adénovirus, polyomavirus, papillomavirus, parvovirus, poxvirus

11 - Agents des encéphalopathies spongiformes ou ATNC (agents transmissibles non conventionnels)

12 - Virus de la rage, arbovirus, autres virus dits émergents

A - Calendrier des vaccinations 2005 - Tableau synoptique

B - Calendrier vaccinal 2005

C - Récapitulatif : diagnostic, prévention, traitement

D - Aide-mémoire de chimiothérapie antivirale

E - Les examens virologiques en pratique médicale

F - Recommandations de traitement pour hépatite chronique

G - Vingt ans après

H - Évaluation de l’enseignement de la virologie. Année 2007

I - Remerciements


Tous droits de reproduction réservés aux auteurs


traduction HTML V2.8
V. Morice


Chapitre 4 - Rétrovirus humains - 1ère partie (le VIH ou HIV)

 

4.2 - L’HIV ou VIH, virus de l’immunodéficience humaine

 

La découverte de l’HIV-1, sous le nom de LAV en 1983, revient à Françoise BARRÉ-SINOUSSI, à Jean-Claude CHERMANN et à leurs Collègues Cliniciens, Virologistes et Immunologistes œuvrant autour de Luc MONTAGNIER de l’Institut Pasteur. Le virus « découvert » l’année suivante par Robert GALLO n’était autre que cette même souche, reçue de L. MONTAGNIER.

La plus ancienne souche caractérisée rétrospectivement par PCR sur du matériel anatomique conservé remonte à 1959. D’après « l’horloge moléculaire », l’HIV-1 serait apparu vers 1930, d’un passage à l’homme d’un virus de l’immunodéficience simienne du chimpanzé (SIVcpz).

En 1986 un deuxième type d’HIV a été découvert par l’équipe de Virologie de l’Hôpital Claude Bernard sous la direction de Françoise BRUN-VÉZINET, et caractérisé par François CLAVEL de l’Institut Pasteur comme HIV-2, en raison de différences sensibles dans la structure du virus.

L’HIV-2 est très proche du SIVmn, virus de l’immunodéficience simienne du mangabey « enfumé » (sooty mangabey, apparenté aux macaques). Dans ce qui va suivre, il sera essentiellement question de l’HIV-1, le responsable de la pandémie actuelle de syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA).

Précisons que la plupart des HIV-1 appartiennent au groupe M (pour most), composé des sous-types ou clades A à K, le sous-type ou clade B étant le plus répandu dans les pays occidentaux ; l’Afrique, origine de l’épidémie, étant le continent le plus riche en sous-types différents, avec des recombinants entre sous-types (mosaïques A/E, B/C, A/G par exemple). Le groupe O (pour outlier) comporte des HIV-1 rares et surtout localisés en Afrique de l’Ouest, au Cameroun notamment, très différents des sous-types du groupe M.

4.2.1 Structure du virus

Image D1-IV-1(2006).gif

Il comporte, de l’extérieur vers l’intérieur, une enveloppe membranaire ou péplos dont la bicouche lipidique provient de la membrane cytoplasmique et se trouve hérissée de spicules glycoprotéiques. Celles-ci comportent une partie interne, la gp41 ou glycoprotéine transmembranaire (TM) et une partie externe, la gp120 (SU pour surface).

La face interne de l’enveloppe est tapissée d’une matrice protéique faite de la p17 (MA). La capside virale en forme de cône tronqué est faite de p24 (CA). À l’intérieur se trouve l’ARN, entouré de la protéine de nucléocapside (NC).

La transcriptase inverse (TI) ou RT pour rétro-transcriptase (ou en anglais reverse transcriptase), qui intervient en début de cycle, est à l’intérieur de la capside, associée à une intégrase (IN, enzyme nécessaire à l’intégration de l’ADN proviral dans l’ADN cellulaire) et à une protéase (PR). Ces 3 enzymes sont des cibles potentielles pour la chimiothérapie antirétrovirale. L’ARN viral se trouve en deux exemplaires, sans qu’on sache la raison de cette diploïdie.

Le génome viral (que l’on analyse ici sous forme d’ADN proviral) comporte en plus des gènes classiques de structure qui sont les gènes gag, pol et env, des gènes de régulation qui ont un rôle essentiel dans le pouvoir pathogène du virus : parmi ces derniers tat, rev et nef ont été les premiers étudiés. Tous ces gènes de l’HIV utilisent les 3 phases de lecture du génome comme l’indique leur disposition en 3 strates sur l’illustration IV-1. D’autre part, pour utiliser au maximum les possibilités d’information du génome, certains gènes fonctionnent avec un épissage des ARN messagers ; c’est en particulier le cas de tat et de rev.

Certains gènes expriment leur information sous forme de précurseurs polypeptidiques secondairement clivés. Il en est ainsi de Gag et Pol d’une part, et d’autre part de gp120 et gp41. Le clivage du précurseur Gag-Pol, assuré par la protéase virale, est nécessaire à l’accomplissement du cycle viral ; elle intervient en fin de cycle. En revanche, le clivage de la gp160, précurseur des deux glycoprotéines d’enveloppe, en gp41 et gp120, est assuré par des protéases cellulaires.

Indiquons dès à présent que les 2 enzymes cibles des chimiothérapies antivirales actuelles sont la rétrotranscriptase et la protéase. Des antiviraux anti-intégrase sont en essais cliniques, et l’on dispose par ailleurs d’anti-gp41, inhibiteurs de la fusion-lyse.

4.2.2 Cycle de multiplication de l’HIV au niveau de la cellule

Image D1-IV-2(2006)Colore.gif

Trois caractéristiques sont à mettre en avant :

  1. l’HIV a une affinité obligatoire pour les cellules portant la molécule CD4, qui vont répliquer le virus, mais il lui faut aussi trouver une 2e molécule cellulaire, le corécepteur (CXCR4 ou CCR5). Il existe trois types de cellules cibles : les lymphocytes CD4+, les monocytes-macrophages et les cellules dendritiques.
  2. un taux très élevé de mutations survient pendant la rétrotranscription.
  3. le progénome ou ADN proviral, au-delà de son intégration dans le génome cellulaire par l’intégrase virale, est transcrit par l’appareil de transcription de l’hôte, comme le seraient d’autres gènes cellulaires. Cependant cette expression du progénome viral est sous le contrôle de facteurs cellulaires (le NF-kappaB par exemple) et viraux, ces derniers étant les protéines de régulation de l’HIV, en particulier Tat et Rev...

4.2.2.1 L’attachement

Le cycle viral commence par l’attachement des particules virales sur la cellule cible.

  1. Récepteurs et Corécepteurs. L’attachement est dû à une interaction très forte entre la gp120 du côté viral et le récepteur cellulaire qui est l’extrémité de la molécule CD4 du côté cellulaire (D. KLATZMANN, Pitié-Salpêtrière et A.G. DALGLEISH, Chester Beatty labs, Londres). De plus, l’attachement du HIV exige, à côté du récepteur CD4, un corécepteur. C’est une molécule protéique « fauxfilée » dans la membrane cytoplasmique. Sur les monocytes-macrophages infectables par les souches monocytotropes (M-tropes), c’est la molécule CCR5 (récepteur des chimiokines RANTES, MIP1-α et MIP1-β) ; sur les lymphocytes T infectables par les souches lymphotropes (L-tropes), c’est la molécule CXCR4 (récepteur de la chimiokine SDF-1) Revoir illustration IV-1
  2. Fusion-Lyse. Les interactions de la gp120 avec le CD4 et le corécepteur induisent un changement de conformation de la gp120, avec clivage de cette molécule et, fait important, dégagement de la gp41 et arrimage de la gp41 dans la membrane cytoplasmique. Le raccourcissement de la gp 41 (par repliement sur elle-même, comme les baleines d’un parapluie que l’on referme) entraîne le contact entre enveloppe virale et membrane cytoplasmique avec, au niveau de la gp41, un phénomène de fusion-lyse qui crée un trou (pore). Cela introduit, à travers ce pore, la capside virale et son contenu dans le cytoplasme. Donc, la gp120 est responsable de l’attachement, et la gp41 de la fusion-lyse
  3. Trois principales catégories de cellules sont infectées par le virus : les lymphocytes T CD4+ mais aussi les cellules du système monocytes - macrophages, ces dernières exprimant la molécule CD4 à un niveau moindre que pour les lymphocytes T CD4+, mais néanmoins significatif, et les cellules dendritiques.
    L’infection virale a sur les lymphocytes T CD4+ un effet létal qui, dans les cas les plus démonstratifs, consiste en un ECP à type de syncytiums et aboutit à la mort des cellules. (Or les lymphocytes T CD4+ auxiliaires ont un rôle essentiel dans la régulation de l’activité des lymphocytes B et des lymphocytes T CD8+).
    En revanche, monocytes et macrophages peuvent supporter sans ECP et sans dommage l’infection, constituant ainsi un réservoir pour les virus, mais aussi un véhicule pour infecter précocement, dès la primo-infection, divers compartiments de l’organisme, et en particulier le système nerveux central.
    Dans les follicules lymphoïdes (qui sont le principal organe/tissu cible de l’infection virale), les cellules folliculaires dendritiques, élément architectural essentiel de ces follicules, capturent les particules virales et les présentent aux cellules lymphoïdes. À un stade avancé de l’infection, les cellules folliculaires dendritiques sont détruites, ce qui participe à l’atrophie finale des formations lymphoïdes au stade du SIDA.
    Chez un individu infecté, les souches virales sont monocytotropes (macrophagetrope) en début d’infection, mais généralement lymphotropes et de plus en plus cytolytiques lorsque l’infection est évoluée.

4.2.2.2 La transcriptase inverse ou rétrotranscriptase (RT)

Une enzyme volage, et incorrigiblement infidèle

Image D1-IV-3(2006).gif

Elle procède à une opération complexe. En forme de main droite, elle reçoit la matrice d’ARN entre le « pouce » et la base des « autres doigts ». C’est là qu’est synthétisé, en début de cycle, avec comme matrice l’ARN génomique, l’ADN proviral ou cDNA.

En outre, l’enzyme à fonctions multiples qu’est la RT assure la duplication de cet ADN, l’hydrolyse de la matrice d’ARN, avec des opérations de transfert d’ADN, notamment pour produire les deux LTR. La RT doit donc, de façon répétée, s’attacher et se détacher de l’ADN et de l’ARN viral, avec un risque d’erreur par dérapage (frameshift) à chaque ré-attachement. Autrement dit, par nécessité, la RT « papillonne », se montre très infidèle.

Comme par ailleurs la RT n’a pas de mécanisme de correction, une incorporation erronée survient tous les 10 000 nucléotides. Sachant que le génome viral est fait de 10 000 nucléotides, il faut s’attendre à une mutation à chaque cycle viral. Il en résulte que la population virale est un mélange en équilibre instable de virus génétiquement différents mais voisins : on parle de quasi-espèce, d’essaim de génomes viraux distincts, d’où vont émerger les variants antigéniques et les mutants résistants aux antiviraux.

D’autre part, un à 10 milliards de virus composant la population virale sont renouvelés tous les 2 jours par l’organisme infecté (« durée de vie » moyenne des particules virales), et l’on assiste, grâce à ce turn over très important et à l’infidélité de la RT, à une dérive de la population virale au cours du temps, dérive imposée par les facteurs de sélection que sont la réponse immunitaire et la chimiothérapie antivirale.

De fait, on observe une dérive progressive de la population virale vers la résistance aux antiviraux, tout comme vers l’échappement aux anticorps neutralisants et aux lymphocytes CD8+ anti-HIV, initialement produits en réponse à la primo-infection. Cela est d’autant moins évitable qu’au décours de la primo-infection, on part avec une population initiale d’une dimension considérable, l’infection des formations lymphoïdes profondes et du système monocytes - macrophages représentant un énorme réservoir de virus, très supérieur à ce qu’on pourrait imaginer en ne considérant que la virémie modeste de la période de « latence clinique ». La plasticité de l’HIV est redoutable. C’est particulièrement le cas de la structure virale où se fixent les anticorps neutralisants, la boucle V3 (V pour variable) de la gp120.

Cela réduit considérablement les possibilités de neutralisation efficace par les anticorps ou les CTL du sujet infecté ou de tout autre source. C’est un obstacle énorme à toute stratégie vaccinale.

Quant aux mutants résistants aux antiviraux, ils sont sélectionnés inéluctablement sous monothérapie (traitement par un seul antiviral). L’infection par l’HIV n’a pu être contrôlée (avec régression des symptômes du SIDA et retour à une infection asymptomatique) qu’à partir du moment où l’on a pu associer simultanément plusieurs antirétroviraux vis-à-vis desquels il n’y a pas de résistance croisée (c.a.d. des antirétroviraux sélectionnant chacun des mutations de résistance différentes).

4.2.2.3 Un mécanisme complexe de régulation

L’expression du cDNA proviral est soumise à un mécanisme complexe de régulation, pas encore totalement élucidé.

Le LTR n’est pas qu’un site d’insertion de l’ADN proviral dans le génome cellulaire. C’est aussi le site d’attachement de l’ARN polymérase cellulaire, où s’initie la transcription. Le LTR est sensible à différents facteurs de transcription, certains viraux comme les protéines Tat et Rev, d’autres cellulaires comme le facteur nucléaire κB (NF-kappaB).

Ce NF-kappa B est activé par des mitogènes, des cytokines ou par la surinfection par un autre virus ; il se fixe alors sur un site spécifique du LTR.

Quant à la protéine Tat, elle se fixe non pas sur le LTR mais à proximité, sur la structure en épingle à cheveux marquant en 5’ le début de tous les messagers viraux précoces dont elle stimule la synthèse par un facteur de x 50. Rev intervient plus tard sur les messagers tardifs traduits en précurseurs des protéines de structure : précurseur Gag-Pol, autoclivé par la protéase virale, précurseur Env, clivé par des protéases cellulaires. Le rôle des autres facteurs viraux régulant la transcription est moins bien connu.

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4.1 - Introduction : généralités sur les rétrovirus
4.2 - L’HIV ou VIH, virus de l’immunodéficience humaine
4.2.1 - Structure du virus
4.2.2 - Cycle de multiplication de l’HIV au niveau de la cellule
4.2.3 - La multiplication virale au niveau de l’organisme
4.2.4 - Épidémiologie
4.2.5 - L’HIV-2
4.2.6 - Diagnostic virologique et suivi au laboratoire de l’infection à VIH
4.2.7 - Thérapeutique antivirale
4.2.8 - Prospective
4.2.9 - Points importants
4.2.2.1 - L’attachement
4.2.2.2 - La transcriptase inverse ou rétrotranscriptase (RT)
4.2.2.3 - Un mécanisme complexe de régulation