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Virologie

Sommaire

Introduction

1 - Structure des virus, cycle viral, physiopathologie des infections virales

2 - Les Herpesviridae - 1ère partie (HSV et VZV)

3 - Les Herpesviridae - 2ème partie (CMV, EBV, HHV-6, HHV-7, HHV-8 et virus B du singe)

4 - Rétrovirus humains - 1ère partie (le VIH ou HIV)

5 - Rétrovirus humains - 2ème partie (HTLV) et virus des hépatites - 1ère partie (hépatite A - VHA ou HAV, hépatite B - VHB ou HBV)

6 - Virus des hépatites - 2ème partie

7 - Les virus respiratoires - 1ère partie

8 - Les virus respiratoires - 2ème partie. Les virus des oreillons, de la rougeole, de la rubéole

9 - Entérovirus et virus des gastroentérites

10 - « Autres virus à ADN » : adénovirus, polyomavirus, papillomavirus, parvovirus, poxvirus

11 - Agents des encéphalopathies spongiformes ou ATNC (agents transmissibles non conventionnels)

12 - Virus de la rage, arbovirus, autres virus dits émergents

A - Calendrier des vaccinations 2005 - Tableau synoptique

B - Calendrier vaccinal 2005

C - Récapitulatif : diagnostic, prévention, traitement

D - Aide-mémoire de chimiothérapie antivirale

E - Les examens virologiques en pratique médicale

F - Recommandations de traitement pour hépatite chronique

G - Vingt ans après

H - Évaluation de l’enseignement de la virologie. Année 2007

I - Remerciements


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traduction HTML V2.8
V. Morice


Chapitre 11 - Agents des encéphalopathies spongiformes ou ATNC (agents transmissibles non conventionnels)

 

 

11.1 Des maladies extraordinaires

Ces agents donnent chez l’homme une démence présénile progressive et mortelle, rare (1 cas pour 1 million de sujets par an en France) et dite sporadique, caractérisée par une vacuolisation des neurones d’où le terme spongiforme, la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ). Ils ne sont pas cultivables in vitro. La seule façon de les étudier consiste à inoculer à l’animal d’expérience, au singe, un extrait de cerveau qui reproduit chez le singe une maladie analogue à la maladie humaine, après une incubation très prolongée dépassant un an, voire même 10 ans.

Par ailleurs, des animaux souffrent et meurent d’encéphalopathies spongiformes distinctes, dues à des agents différents, les plus connues étant la tremblante du mouton et de la chèvre (ou scrapie, ou gratte), le dépérissement chronique des cervidés (aux USA) et la maladie de la vache folle. Le scrapie a pu être expérimentalement transmise à la souris, ce qui en a facilité l’étude mais la technique de base de l’étude de ces agents reste l’inoculation à l’animal de dilutions en série pour calcul de la dose létale 50 % (DL50). C’est de la virologie du Moyen Age ! Les titres de virus dans le cerveau peuvent dépasser 1010 DL50/g.

11.2 Des agents extraordinaires

Ils se situent à part, au-delà des frontières de la virologie : non détectés jusqu’à présent, même au microscope électronique, ils résistent de façon extraordinaire aux procédés d’inactivation physico-chimiques qui détruisent le pouvoir infectieux des bactéries et des virus, chaleur, formol, ultraviolets. Ils résistent une heure à 100° C et les pièces anatomiques cérébrales conservées des années dans le formol, non seulement restent infectantes, mais voient leur résistance à l’inactivation augmentée. Ainsi peut-on dire que le formol (ou le glutaraldéhyde) n’inactive pas mais, au contraire, « blinde » les agents des encéphalopathies spongiformes !

En revanche, ces agents sont sensibles aux 3 mesures « drastiques » suivantes : la chaleur humide (autoclavage) à 134°C pendant 1/2 heure, la soude 1N durant 1 heure à 20°C, l’eau de Javel diluée au demi (6° chlorimétriques) durant 1 heure à 20°C.

Il n’y a pas de réponse immunitaire au cours des encéphalopathies spongiformes. Cependant, le scrapie expérimental est marqué par une multiplication initiale de l’agent dans la rate et nécessite un système immunitaire fonctionnel, en particulier des lymphocytes B matures et des cellules dendritiques, sans lesquelles il n’y a pas d’atteinte du système nerveux central.

Bien qu’on n’ait jamais vu ces agents au microscope électronique, on a mis en évidence dans le cerveau des sujets infectés une protéine fibrillaire qui correspond en totalité ou en partie à l’agent infectieux. Les agents des encéphalopathies spongiformes sont qualifiés d’agents transmissibles « non conventionnels » (ATNC).

11.3 L’hypothèse du prion ou de la « protéine seule »

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La théorie en vogue est celle du prion pour protéine infectieuse ou proteinaceous infectious particles, de Prusiner, prix Nobel (Notez l’homologie de séquence entre P. R. I. O. N. et P. R. U. S. I. N. E. R.). Elle fait des ATNC des agents extraordinaires, composés uniquement d’une protéine résistante aux protéases (PrPres ou PrPr), cette protéine étant une « forme isomorphe » (c’est-à-dire pliée anormalement) d’une protéine cellulaire normale, PrPc. Celle-ci, codée par le génome de l’hôte, est ubiquitaire mais surexprimée sur les neurones. PrPc et PrPres ont la même séquence, mais la PrPres a plusieurs feuillets béta que n’a pas la PrPc, à la place d’hélices alpha de la PrPc, expliquant ses nouvelles propriétés : résistance, insolubilité, non-métabolisation et agrégation en fibrilles. La PrPres aurait la propriété de convertir, par simple contact (hybrides hétéroduplex protéine-protéine) la PrPc en PrPres, forçant la PrPc à prendre la forme PrPres, par « transconformation », transformation d’hélices alpha en feuillets béta. Donc propagation d’une information plutôt que d’une molécule. L’accumulation dans les neurones de l’indestructible PrPres donne les vacuoles caractéristiques (avec « perte neuronale ») et des plaques amyloïdes, expliquant les troubles neurologiques.

Il reste bien des mystères : à quoi sert la PrPc, glycoprotéine localisée à la surface de nos cellules ? Les souris dépourvues génétiquement de PrPc (souris « knock-out », « invalidées » pour la PrPc) se portent bien et sont totalement insensibles à l’inoculation de l’agent du scrapie. L’injection de la PrPres seule ne transmet pas les encéphalopathies spongiformes ! Faut-il un cofacteur (acide nucléique ?) pour la transconformation ? pour transmettre l’encéphalopathie ?

11.4 ESB et nvMCJ

On attribue l’explosion de l’épidémie de la maladie de la vache folle ou encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) au Royaume Uni à la consommation de « farines carnées » de vaches folles en incubation (« recyclage des ATNC » par transformation des bovins, herbivores, en carnivores, pour des raisons économiques).

Cette épidémie bovine a été suivie au Royaume-Uni puis en France par l’émergence chez l’homme d’une forme atypique de MCJ, à apparition précoce dans la vie et évolution rapide, la nvMCJ (nv pour nouveau variant). La relation de cause à effet est pratiquement certaine. Il faut bien voir qu’entre ATNC la barrière d’espèce1 n’est pas infranchissable, même si nous avons depuis des siècles mangé des moutons atteints de tremblante sans qu’il y ait eu à ce jour de transmission de la tremblante à l’homme. L’ESB a été transmise expérimentalement aux carnivores (chat) par voie orale et on a calculé qu’une cervelle de bovin atteint d’ESB pouvait contaminer 2 à 100 hommes.

On ignore actuellement si la centaine de cas de nvMCJ observés au Royaume Uni et en France correspond au pic de l’épidémie humaine (dans l’hypothèse où l’incubation de la nvMCJ ne serait « que de ≈ 10 ans ») ou au contraire au début d’une très importante épidémie (certains ont parlé d’1 million de cas, dans l’hypothèse où l’incubation de la nvMCJ serait de 30 ou 40 ans, ce qui a priori n’est pas impossible pour une maladie à ATNC).

Autre souci : les farines carnées n’ont-elles pu transmettre l’ATNC de l’ESB au mouton ou à la chèvre, avec la perspective d’une épidémie ovine (qui avancerait sous le masque de la tremblante classique) et d’un risque de transmission à l’homme qui n’existait pas avec la tremblante naturelle du mouton et de la chèvre ?

Le test actuel appliqué aux bovins pour cerner l’épidémie d’ESB consiste à détecter dans le cerveau des animaux en incubation d’ESB (avant les signes de la maladie) la PrPres à l’aide d’un anticorps anti-PrPc (qui reconnaît aussi la PrPres, les deux protéines ayant la même séquence). On traite auparavant l’extrait de cerveau par protéase. S’il n’y a pas de PrPres, l’anticorps ne décèle rien car la PrPc présente a été digérée. Si l’anticorps marque l’extrait (en ELISA, Western blot ou autre technique), c’est qu’il y a de la PrPres.

Quoiqu’il en soit, l’épidémie d’ESB est en fin de course en Grande Bretagne et le risque de transmission d’ATNC à l’homme à partir de la vache est maintenant très bien contrôlé, par comparaison à ce qu’il a pu être.

11.5 Les différentes catégories de MCJ

Par ailleurs, la maladie de Creutzfeldt-Jakob est entrée aussi dans la liste des infections iatrogènes (générées par le médecin, iatros en grec) : une préparation d’hormone de croissance naturelle faite à partir d’extraits d’hypophyses humaines s’est en effet révélée contaminée par l’agent de la maladie de CJ, donnant celle-ci à des enfants traités pour leur petite taille.

Enfin, à côté de la maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadique, classique, il existe des formes familiales de maladie de Creutzfeldt-Jakob (env. 10 %), caractérisées, comme on peut s’y attendre, par des mutations du gène de la PrP au niveau de la lignée germinale. Mais dans les MCJ sporadiques, des mutations, somatiques cette fois, ou un polymorphisme génétique au niveau du gène de la PrP, pourraient intervenir dans la survenue de la maladie ou dans une susceptibilité à la survenue de la maladie.

On constate d’ailleurs que presque tous les cas de nvMJC actuels (survenant chez les jeunes) ont un certain polymorphisme (Mét/Mét) au niveau du codon 129 de la PrP. On peut cependant craindre que des nvMCJ puissent aussi survenir chez les personnes sans ce polymorphisme (la majorité des gens sont, non pas Mét/Mét, mais Mét/Val), mais alors plus tardivement, en une deuxième vague (comme cela s’est vu pour la maladie de Creutzfeldt-Jakob par hormone de croissance contaminée et pour le kuru), pourvoyant une importante épidémie à venir.

Au total trois catégories de maladies de Creutzfeldt-Jakob peuvent être individualisées, avec un double déterminisme, infectieux et génétique :

  1. les MJC sporadiques, préséniles, classiques : 1 cas/1 million/an en France
  2. les MJC familiales, génétiques : incidence = 10 % des précédentes
  3. les MJC transmises, infectieuses :
    iatrogènes, par hormone de croissance extractive, greffe de cornée, de dure-mère,
    nvMCJ, par consommation de bovins atteints d’ESB (cerveau ou produits dérivés surtout),
    pour mémoire, le kuru, par cannibalisme rituel dans la tribu Fore en Nouvelle Guinée.

Mais les MCJ de ces 3 catégories sont expérimentalement transmissibles à l’animal, au singe.

N’oubliez pas de remplir la fiche d’évaluation « Évaluation de l’enseignement de la virologie. Année 2007 »



1. La barrière d’espèce, relative, est liée à des différences de séquence entre PrPc d’une espèce à l’autre.

 

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11.4 - ESB et nvMCJ
11.5 - Les différentes catégories de MCJ