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Virologie

Sommaire

Introduction

1 - Structure des virus, cycle viral, physiopathologie des infections virales

2 - Les Herpesviridae - 1ère partie (HSV et VZV)

3 - Les Herpesviridae - 2ème partie (CMV, EBV, HHV-6, HHV-7, HHV-8 et virus B du singe)

4 - Rétrovirus humains - 1ère partie (le VIH ou HIV)

5 - Rétrovirus humains - 2ème partie (HTLV) et virus des hépatites - 1ère partie (hépatite A - VHA ou HAV, hépatite B - VHB ou HBV)

6 - Virus des hépatites - 2ème partie

7 - Les virus respiratoires - 1ère partie

8 - Les virus respiratoires - 2ème partie. Les virus des oreillons, de la rougeole, de la rubéole

9 - Entérovirus et virus des gastroentérites

10 - « Autres virus à ADN » : adénovirus, polyomavirus, papillomavirus, parvovirus, poxvirus

11 - Agents des encéphalopathies spongiformes ou ATNC (agents transmissibles non conventionnels)

12 - Virus de la rage, arbovirus, autres virus dits émergents

A - Calendrier des vaccinations 2005 - Tableau synoptique

B - Calendrier vaccinal 2005

C - Récapitulatif : diagnostic, prévention, traitement

D - Aide-mémoire de chimiothérapie antivirale

E - Les examens virologiques en pratique médicale

F - Recommandations de traitement pour hépatite chronique

G - Vingt ans après

H - Évaluation de l’enseignement de la virologie. Année 2007

I - Remerciements


Tous droits de reproduction réservés aux auteurs


traduction HTML V2.8
V. Morice


Annexe G - Vingt ans après

 

 

Editorial du n° d’octobre 2003 de la revue Virologie. JM Huraux

Ce début d’année, qui marque le 20e anniversaire de la découverte du virus du SIDA, est une excellente occasion pour tenter d’établir un bilan des acquis et des espoirs de la virologie, particulièrement dans ses applications médicales.

Ce sont en effet deux publications de l’année 1983 qui ont signalé le premier isolement du virus de l’immunodéficience humaine, sous le nom de LAV, pour lymphadenopathy-associated virus. Ces publications dans Science et dans Antibiotic and Chemotherapy avaient pour signataire en première position Françoise Barré-Sinoussi et Jean-Claude Chermann, respectivement, tous deux du laboratoire de Luc Montagnier à l’Institut Pasteur de Paris. Cet isolement était l’aboutissement des travaux d’un groupe de réflexion multidisciplinaire, associant cliniciens, virologistes et immunologistes. Dès lors, la pratique de la virologie connût une impulsion sans précédent. De solides acquisitions l’y avait assurément préparée avec, parmi les plus récentes, la mise en place du diagnostic rapide des infections respiratoires ou de l’encéphalite herpétique, les premiers succès de la chimiothérapie antivirale par l’usage de l’adénine arabinoside puis de l’aciclovir dans des infections létales à herpèsvirus. Sur un plan fondamental, la détermination de la séquence complète du génome d’un virus-phare tel que le SV40 avait ouvert la voie à une compréhension approfondie de la réplication et de la cancérogenèse virale.

Un des effets immédiats de la découverte du VIH fut d’introduire la rétrovirologie dans la pratique de bien des laboratoires de virologie médicale, les enrichissant en aptitudes techniques jusqu’alors peu répandues : la manipulation de culture de cellules en suspension pour isolement de virus lymphotropes, la détection de la transcriptase inverse, le travail en conditions de sécurité renforcée (laboratoires L2 ou L3). La gravité de l’infection et de son diagnostic obligea à faire passer dans la pratique des tests des notions classiques mais souvent négligées, comme les valeurs prédictionnelles positive ou négative, les contrôles de qualité, la confidentialité des résultats, l’accompagnement psychologique de leur rendu.

Parallèlement, la pratique des essais thérapeutiques s’est trouvée transformée par l’instauration d’une véritable collaboration entre cliniciens, biologistes et méthodologistes tout au long du processus, par la contribution des associations de malades, cela à l’échelle nationale ou internationale et avec le soutien d’organismes comme les ACTG (AIDS clinical trial groups) aux Etats-Unis, le MRC (medical research council) en Grande Bretagne, l’ANRS (agence nationale de recherche sur le SIDA) en France. Cette rigueur scientifique et ce respect des patients sont apparus très réconfortants aux virologistes qui, à l’aube de la chimiothérapie antivirale, avaient eu à lutter - au sein de la commission du médicament dirigée par Marcel Legrain - contre la promotion, par des essais cliniques inqualifiables, d’antiviraux aussi improbables que le virustat, l’assur, le neutravir… vieux souvenirs.

Chemin faisant, des notions classiques qui n’intéressaient qu’une recherche d’amont sont passées dans la pratique clinique : la quantification virale, rendue accessible par la PCR et ses variantes, la détermination des mutations de résistance aux antiviraux grâce à l’utilisation d’automates de séquençage, la variabilité des virus allant jusqu’à des quasi-espèces au sein de chaque individu, toutes notions s’appliquant à d’autres virus que le VIH.

De fait, les avancées obtenues dans le domaine du VIH ont profité à l’étude d’autres virus, dont certains fort préoccupants en santé publique. Ce fût ainsi, pour le virus de l’hépatite B, la découverte de l’intervention d’une transcriptase inverse dans sa réplication et, par là, de sa sensibilité à certains antiviraux actifs sur le VIH, le revers de la médaille étant la variabilité génétique importante de ce virus à ADN et ses conséquences : sélection de mutants résistant aux antiviraux, de mutants préC, de mutants S, ces derniers à prendre sans doute en compte pour mener à son terme la campagne d’éradication de ce virus par la vaccination universelle.

Sur un plan fondamental, grâce aux investissements en faveur du VIH, des progrès décisifs ont été obtenus dans l’étude des interactions entre virus et cellules, avec l’analyse systématique des partenaires cellulaires des différentes structures virales ou étapes de la réplication virale. La compréhension des cascades de signalisation ou des mécanismes d’adressage intracellulaires, et de leurs altérations par les virus, s’en est accrue. Il n’est jusqu’à l’étude des antirétroviraux et de leurs effets secondaires qui n’ait contribué à approfondir nos connaissances sur la mitochondrie. Le défi toujours ouvert de la vaccination contre le VIH - puis celui de la vaccination contre le virus de l’hépatite C - a constitué un stimulant sans pareil pour l’immunologie, en particulier l’immunologie cellulaire et l’immunologie des muqueuses. D’ailleurs, d’autres virus restent, comme le VIH, en attente d’un vaccin : le virus respiratoire syncytial et tout particulièrement le cytomégalovirus humain, dont on a pu, ces derniers temps, déterminer comment, par un mécanisme de « piratage » de gènes cellulaires, ce compagnon de l’odyssée de l’espèce humaine a trouvé le moyen d’échapper à nos défenses immunitaires, et à ce jour à nos recherches d’un vaccin efficace.

Cela étant, on peut se demander si les importants investissements consentis en faveur du VIH n’ont pas nuis à d’autres secteurs de la virologie. La réponse est oui, inévitablement, les ressources de notre pays n’étant pas illimitées, en matière de crédits de fonctionnement, d’équipement et, plus significatif encore, de postes. Ainsi, l’étude de certains virus moins dangereux - pour les pays riches - trouve assurément moins de doctorants et de post-doctorants qu’on pourrait le souhaiter. Ce principe de réalité accepté au nom de la santé publique, il reste à reconnaître, toujours au nom de la santé publique, que 1/ des éléments décisifs pour la lutte contre les virus les plus dangereux pour l’humanité peuvent résulter de l’étude « désintéressée » de virus infectant les animaux inférieurs, les plantes, les bactéries, voire les ordinateurs 2/ que, dans l’ignorance où nous sommes des capacités d’expansion ou de rebond de certaines infections virales apparemment contrôlées, il est souhaitable de maintenir certaines capacités d’expertise, chaque virus ayant ses particularités, dans le domaine de la théorie comme de la pratique. L’actualité de la variole et de la fièvre aphteuse nous l’a rappelé, tandis que l’apparition du syndrome respiratoire sévère confirme que toute famille virale est digne d’intérêt.

D’une façon générale, le maintien d’une diversité des compétences en virologie est le garant d’un bon choix des stratégies, tant pour la recherche d’amont que pour les applications médicales. Les avancées extraordinaires de la virologie moléculaire, qui a permis la caractérisation tant attendue du virus de l’hépatite C, ne dispensent pas de la mise au point de systèmes de culture in vitro et d’une amélioration des modèles animaux. On peut noter qu’à l’époque où, par la force des choses, la détection des virus reposait sur l’isolement des virus en culture de cellules, les virologistes se voyaient rappeler journellement le pouvoir cytopathique des virus et, par exemple, n’ignoraient pas l’effet cellulo-détachant, indépendant de toute réplication virale, des fortes concentrations d’adénovirus qui ont pu être utilisées imprudemment dans certains essais de thérapie génique [mort de l’étudiant Jesse Gelsinger, Philadelphie, USA, 1999]

Tout en reconnaissant l’apport déterminant des techniques moléculaires, bientôt de biopuces, il importe de ne pas perdre de vue la spécificité des virus, agents infectieux interférant de façon particulièrement intime avec leur hôte. Le test du RVA (recombinant virus assay) s’affranchissant de l’isolement en cultures de cellules constitue, certes, un grand progrès en termes de praticabilité pour l’étude de la sensibilité de certains virus aux antiviraux (les virus difficilement isolables), mais, à se centrer trop exclusivement sur le gène cible de l’antiviral, ce test moléculaire néglige les interactions de la totalité du génome avec l’ensemble de la cellule. La synthèse chimique du poliovirus par l’équipe de E. Wimmer, exploit spectaculaire, n’a pas pour autant résolu certains problèmes encore posés par le pouvoir pathogène de ce virus, comme le mécanisme du syndrome post-poliomyélitique ou, plus préoccupant en phase de prééradication, les capacités de recombinaison des poliovirus vaccinaux avec les autres entérovirus.

Enfin, un dernier élément a, naturellement, marqué l’évolution de la virologie durant ces 20 dernières années, le facteur humain et ses ambivalences. Sur le versant sombre, ce fût la sous-estimation de la contamination des donneurs de sang par le VIH, ce drame ayant, par contre coup, conduit à des applications irrationnelles du principe de précaution. La plus délétère fût assurément, chez nous, la remise en question du programme d’éradication du virus de l’hépatite B sous prétexte d’un risque non démontré de sclérose en plaques induit par la vaccination, alors que la France compte plusieurs centaines de morts du fait de ce virus et que sa politique de santé influence, en bien comme en mal, celle de pays francophones de haute endémicité.

Ce fût aussi l’irresponsabilité de virologistes dévoyés répliquant à la tonne le virus de la variole1 pour en proposer au plus offrant, obligeant la communauté à s’investir à nouveau dans l’étude d’une maladie virale éradiquée.

Il a fallut par ailleurs gérer le goût du paradoxe d’un de nos plus brillants spécialistes de l’oncogenèse virale2, niant contre toute évidence le pouvoir pathogène du VIH. Cet amour de la controverse a malheureusement rejoint l’intégrisme de certains religieux hostiles à l’usage du préservatif, pour encourager à l’inaction vis-à-vis du SIDA et contribuer à l’hécatombe dans le sud de l’Afrique.

Quant au strugle for life, irremplaçable moteur du progrès scientifique, il n’a pas toujours été mené suivant les lois de la chevalerie. L’une de ses manifestations, fort médiatisée mais sans mort d’homme, la controverse Luc Montagnier versus Robert Gallo sur l’antériorité de la découverte du VIH a toutefois pu être arbitrée comme on sait, grâce au séquençage du génome de leur champion respectif, LAV versus HTLV-III, la chronologie du Medline n’ayant, curieusement, pas été jugée suffisamment convaincante. Espérons que l’injonction publish or perish et l’hybris de l’homme de science (qui nous a déjà valu un virus informatique du même nom) ne conduiront pas certains à des manipulations hâtives dans des conditions de sécurité médiocres sur des virus dangereux, attirant sur l’humanité la vengeance des dieux. Incidemment, faut-il vraiment, par les temps qui courent, s’acharner à déterrer le virus de la grippe espagnole qui a réussi à tuer plus de monde que nos glorieux massacres de 14-18 ?

Ne sombrons pas dans le pessimisme car, sur le versant positif, que d’initiatives humaines encourageantes depuis ces 20  dernières années. Par exemple, il n’est guère d’équipe de virologie qui n’ait investi dans la coopération entre le Nord et le Sud, dans le domaine médical mais aussi dans la recherche d’amont. Ainsi se sont créées des solidarités nouvelles, soit à l’échelle des continents par de vastes programmes internationaux, soit à une échelle plus modeste par des actions ponctuelles, destinées à faire tache d’huile. Dans cet élan, certaines firmes pharmaceutiques, à l’opposé de la terrible ThreeBees de la fiction de John Le Carré, ont réalisé assez tôt que la mise à disposition de médicaments antiviraux génériques au profit de populations démunies, sous contrôle d’autorités sanitaires locales honnêtes et efficaces, ne nuisait pas à la recherche de nouvelles molécules. Le goût d’initiatives à visée humanitaire dans la lutte contre les maladies infectieuses ne date certes pas de la découverte du VIH mais ce genre d’initiative a incontestablement bénéficié dès lors d’une multidisciplinarité inhabituelle, impliquant, aux côtés des virologistes et des cliniciens, des experts en méthodologie, en biomathématiques, ou même en sciences sociales.

En conclusion, pourquoi ne pas dire qu’au sein de la communauté scientifique les virologistes ont dans leur ensemble, ces dernières années, contribué à la marche du monde vers une meilleure compréhension de la complexité des phénomènes biologiques mais aussi vers une plus grande ouverture d’esprit et de cœur vis-à-vis de différents composants de notre société, homosexuels, usagers de drogues, prostitué(e)s, citoyens du Tiers Monde, en lutte pour leur dignité.

Enfin, affranchissons nous du respect des bonnes manières et proclamons fièrement que la naissance en Francophonie, il y a 6 ans, de la jeune revue Virologie a été un événement merveilleux : loin des scoops et des luttes d’influence agitant les journaux scientifiques à indice de notoriété (impact factor) écrasant, cette revue originale a su cultiver en nous, avec la constance du jardinier, l’amour de tous les virus, de l’homme à son ordinateur, en passant par l’éléphant, l’huître, le pétunia ou le freezia. Souhaitons-lui une adolescence radieuse.

Notes personnelles



1. au centre Vector, près de Novosibirsk
2. Peter Duesberg

 

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