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Pharmacologie

Table des matières

Informations générales

Introduction

1 - Le développement du médicament

2 - Méthodologie des essais de médicaments

3 - Ordonnance et règles de prescription

4 - Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments

5 - Médicaments génériques

6 - Mécanisme d'action des médicaments

7 - La iatrogènie induite par le médicament

8 - Prescription dans des populations particulières

9 - Pharmacologie cardio-vasculaire

10 - Système nerveux autonome

11 - Les antalgiques centraux ou opioïdes

12 - Les antalgiques périphériques purs

13 - Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

14 - Corticostéroides

15 - Neurologie - Psychiatrie

16 - Pneumologie

17 - Endocrinologie - Métabolisme

18 - Hormones et contraception

19 - Hormones et ménopause

20 - Pharmacologie des anti-viraux

21 - Antibactériens

22 - Antinéoplasiques - immunomodulateurs

23 - Anti-rétroviraux


Tous droits de reproduction réservés aux auteurs


traduction HTML V2.4
V. Morice


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Chapitre 19 - Hormones et ménopause

 

 

La ménopause est un phénomène physiologique qui survient à un âge moyen de 50 ans.

Quelques chiffres en 2001 (France) : 10 millions de femmes ménopausées, chaque année 400 000 Françaises atteignent l'âge de la ménopause et l'espérance de vie d'une femme de 50 ans est actuellement de 32 ans. 20 % prennent un traitement substitutif (2 sur 5 entre 50 et 65 ans).

La ménopause se manifeste par des bouffées de chaleur, une atrophie urogénitale, une modification de la libido, des troubles de l'humeur, du sommeil.

Le mécanisme est un arrêt de la sécrétion ovariennne à l'origine d'une carence estrogénique.

Deux risques sont à prendre en compte à terme l'ostéoporose et les maladies coronariennes

Le traitement est un traitement hormonal substitutif, il associe un estrogène et un progestatif : (THS = traitement hormonal substitutif, HRT = hormone replacement therapy)

  1. Estrogènes
    • Estrogènes équins (E2 + E1, Estrogènes Equins Conjugués [EEC]), voie orale
    • 17ß estradiol (E2) ; plusieurs voies d'administration sont utilisées : voie orale, voie cutanée (gel, systèmes transdermiques), plus récemment voie nasale (spray)
  2. Progestatifs
    • Progestérone, voie orale
    • Progestatifs de synthèse (dérivés de la 17-OH-progestérone), voie orale

    Les progestatifs contrebalancent les effets des estrogènes sur la muqueuse endomètriale.

19.1 Modalités d'administration

Plusieurs schémas d'administration sont possibles (voir représentation schématique ci-dessous) :

  • combiné (E+P) discontinu ou continu
  • séquentiel (E seul puis E+P) discontinu ou continu

Image graphique12128.trsp.gif

Le schéma discontinu c'est à dire avec un arrêt de 3 à 7 jours permet de « garder » des règles (ou hémorragies de privation). Le schéma continu supprime les règles.

Le choix entre séquentiel ou combiné en continu ou discontinu dépend de la femme : âge, désir de garder des règles ou pas, pathologie utérine bégnine, symptômes pendant l'arrêt.

Les femmes hystérectomisées peuvent être traitées par les estrogènes seuls.

Le traitement peut être modifié en fonction des signes cliniques (signes de sous-dosage : bouffées de chaleur et trophicité, signes de surdosage en estrogènes principalement mastodynies et métrorragies) plutôt que sur des dosages d'estradiol (E2) (voir plus loin critères d'efficacité).

  1. Les estrogènes (E) (quelques exemples)
    voie orale : 17-ß estradiol ( Estreva® (estradiol, 1,5 mg))
    voie cutanée/transdermique : 17-ß estradiol sous forme de gel (OEstrogel®, Estreva®) 17-ß estradiol (Estraderm TTS® (25, 50, 100 mcg), Menorest® (37.5, 50, 75, 100 mcg), OEsclim® (25, 50, 100 mcg). Le dispositif doit être changé 1 à 2 fois par semaine

    Les doses sont variables selon la voie d'administration :
    à titre indicatif par jour, on peut proposer les équivalences suivantes qui permettent d'obtenir une concentration plasmatique de 17-ß estradiol de 60-80 pg/ml qui contrôle chez la plupart des femmes les symptômes liés à la carence estrogénique
    1 mg voie orale d'E2 = 0,625 mg E.équins = 1,5 mg v.cutanée (2,5 g de gel alcoolique) = 0.05 mg voie transcutanée (10 cm2) = 0.3 mg E2 voie nasale
  2. Les progestatifs (P) (quelques exemples), voie orale
    Progestérone micronisée (Utrogestan) 200-300 mg/j Retro-progestérone (Duphaston) 20 mg/j Acétate de chlormadinone (Lutéran ) 5 mg/j Promegestone (Surgestone) 0.250-0.500 mg/j Nomegestrol (Lutényl) 5 mg/j

    Il est admis que la durée d'administration du progestatif doit être d'au moins 12 jours pour contrebalancer les effets de l'estrogène sur la muqueuse endométriale (hyperplasie, cancer).
    Il existe de très nombreuses combinaisons d'association estrogènes + progestatifs qui ne sont pas toutes évaluées que ce soit en terme d'efficacité mais surtout en terme de risques.
  3. Les associations estroprogestatives (EP) séquentiels ou combinées
    ex. Divina (11 cps 17 ß estradiol valérate 2 mg + (10 cps estradiol et médroxyprogestérone 10 mg)) ex. Kliogest (28 17 ß estradiol 2 mg + acétate de noréthistérone 1 mg)

19.2 Les critères d'efficacité

Sont symptomatiques, c'est à dire la correction des bouffées de chaleur et des troubles de la trophicité vaginale, des fluctuations de l'humeur. A coté de ces critères cliniques, des dosages de l'E2 sont parfois proposés, mais l'équilibre clinique est prioritaire pour l'évaluation de l'efficacité de la substitution.

A long terme, les critères sont cliniques : risques osseux, cardio-vasculaire et oncogène.

19.3 Bénéfices et risques du traitement hormonal substitutif (THS)

19.3.1 Bénéfices du THS

  • symptomatiques, c'est à dire correction des symptômes de la carence estrogénique
    C'est à l'heure actuelle le seul bénéfice sur lequel il n'y ait pas de discussion.
    Des études de qualité de vie ont mis en évidence une amélioration globale de celle-ci.
  • OS : ↑ de la densité minérale osseuse de l'ordre de 5-10 % sur 1 à 3 ans (DMO os vertébral > os fémur) et ↓ du risque de fracture du col du fémur (30 %) et des corps vertébraux (30-40 %). Mécanisme principal : les estrogènes inhibent la résorption osseuse.
    On peut considérer que la prévention de la perte osseuse et du risque fracturaire est demontrée que ce soit par voie orale ou transdermique.
    L'effet du THS sur l'os est suspensif, c'est à dire que la déminéralisation reprend son cours évolutif spontané à l'arrêt du traitement.
    Un certain nombre de questions sont en suspens sur la prévention de l'ostéoporose :
    • les différents schémas E et EP séquentiels ou continus sont-ils équivalents ?
    • l'effet est-il le même quelque soit l'âge de début du traitement ?
    • y a-t-il une durée optimale du traitement ?
  • Maladies coronariennes
    Rappel
    Le risque coronarien augmente après l'âge de 50 ans chez la femme. A la ménopause le profil lipidique se « masculinise », le cholestérol total augmente, le LDLch augmente, facteurs d'athérome et d'accidents artériels coronariens. Le traitement hormonal estrogénique ↓ chtotal, ↓ LDLch et ↑ HDLch, facteurs de protection cardiovasculaire. Ce résultat n'est pas observé avec toutes les associations estroprogestatives et pourrait donc varier en fonction des propriétés du progestatif associé.
    Les effets des progestatifs sur les lipides sont en miroir de ceux des estrogènes et peuvent donc « neutraliser » les effets potentiellement bénéfiques de la substitution estrogénique.
    Etudes épidémiologiques
    Les premières études d'observation (antérieures à 1997) concluaient que les estrogènes seuls ou associés aux progestatifs ↓ la mortalité cardiovasculaire (environ 20 %) avec une ↓ des infarctus du myocarde et de l'insuffisance coronarienne.
    Etudes randomisées
    1998 une étude américaine randomisée contre placebo chez des femmes ayant une maladie coronarienne (prévention secondaire, étude HERS1) (n = 2763, 1390 vs 1383), d'âge moyen 66.7 ans.
    Durée du traitement : 4 ans
    Comparaison de l'association EEC + médroxyprogestérone et d'un placebo
    Résultats : le THS ne diminue pas le risque d'infarctus du myocarde non mortels, de décès d'origine coronaire dans cette population.
    Le THS ↓ (11 %) LDHch, ↑ (10 %) HDLch
    Le THS ↑ (× 3) le nombre d'accidents thromboemboliques veineux (thromboses veineuses profondes et/ou embolies pulmonaires).
    Une étude plus récente (ERA2, 2000) trouve les mêmes résultats sur un effectif plus petit.

    2002 l'étude WHI3 Women's Health Initiative, même association estroprogestative, 16000 femmes d'âge moyen de 63 ans) arrêté prématurément pour risque excessif de cancer du sein, a mis en évidence une augmentation du risque coronarien et thromboembolique veineux.

19.3.2 Risques du THS

  • Accidents thromboemboliques veineux (déjà cités plus haut dans les résultats de l'étude HERS, confirmés dans l'étude WHI en 2002).
    ↑ de 2 à 3 du nombre d'accidents thromboemboliques veineux (thromboses veineuses profondes et/ou embolies pulmonaires).
    Une question sans réponse actuelle : le risque est-il comparable avec la voie d'administration transdermique ? La voie percutanée évite l'effet de premier passage hépatique et donc en théorie certains effets métaboliques néfastes (lesquels ?) mais des essais cliniques sont nécessaires pour le démontrer.
  • Accidents vasculaires cérébraux
    Les résultats des études épidémiologiques peuvent être résumés ainsi :
    • ↑ (20 %) accidents vasculaires cérébraux ischémiques
    • ↓ (30 %) accidents vasculaires cérébraux hémorragiques

    Les 2 essais HERS et WHI n'ont pas mis en évidence de différences notables entre les groupes pour le nombre d'accidents vasculaires cérébraux.
    Une question sans réponse actuelle : ces résultats sont-ils extrapolables pour la voie transdermique ?
  • Risque cellulaire
    Le risque de survenue des cancers gynécologiques est-il augmenté par le THS ?
    Globalement, la mortalité par cancer n'est pas augmentée par le THS.
    • Cancer de l'endomètre : Les estrogènes utilisés seuls ↑ le risque (× 2.2), le risque est de 0.9 soit 10 % de diminution pour les estrogènes associés à un progestatif.
      Questions : quel progestatif a le meilleur effet protecteur ? quelle est la durée optimale d'administration du progestatif dans un cycle ?
    • Cancer de l'ovaire : peut-être une ↑ du risque, à confirmer
    • Cancer du sein : une méta-analyse (1997) regroupant les résultats de 51 études épidémiologiques avec des effectifs de 52 705 femmes ayant un cancer du sein vs 108 411 femmes indemnes indique que :
      Le cancer du sein est augmenté (× 1.35) chez les femmes recevant un THS et augmente avec la durée du THS. Le risque diminue 5 ans après l'arrêt.
      Les études épidémiologiques postérieures vont dans le même sens ; l'étude WHI (16000 d'âge moyen de 63 ans, comparaison de l'association EEC + médroxyprogestérone et d'un placebo) confirme ce risque et a été arrêtée prématurémént en raison du risque excessif de cancer du sein.
    • Cancer du colon : ↓ du nombre de cancer colorectal dans le groupe recevant les hormones de l'étude WHI.
  • Autres effets indésirables
    Nausées, mastodynies, hémorragies menstruelles, lithiase vésiculaire.
    Ces effets sont variables en fonction de la dose d'estrogène, et peut-être du progestatif.
    Le THS n'augmente pas la pression artérielle chez la femme normotendue (la ménopause n'augmente pas la pression artérielle si on tient compte de l'ajustement sur l'âge et l'indice de masse corporelle).

19.4 Indications

Ce paragraphe évolue tous les jours

Les recommandations actuelles sont :

« Evaluation des facteurs de risque d'ostéoporose, risque cardiovasculaire, risque cancer du sein

La décision de traiter et la durée du traitement doivent être prises au cas par cas en fonction des facteurs de risque identifiés, décision qui doit être réévaluée régulièrement »

  • Les femmes symptomatiques qui consultent (ménopauses précoces, spontanées)
  • Les femmes surveillées qui s'informent
  • Les autres : à l'occasion d'une consultation chez une femme ménopausée, faire bilan ostéoporose ?

Contre indications absolues

  • Cancer de l'endomètre
  • Cancer du sein
  • Hémorragies génitales non diagnostiquées
  • Accident TE veineux en évolution
  • Accident thrombotique artériel en évolution (coronarien ou cérébral)

Contre indications relatives

  • ATCD thromboemboliques
  • Cardiopathies thrombogènes : valvulopathies, troubles du rythme
  • Atteintes cérébrovasculaires
  • Pathologie oculaire d'origine vasculaire
  • Maladies métaboliques non traitées (diabète, obésité, dyslipidémies)

En résumé : le THS a des effets

symptômes +
cognitif +/- en-cours (2009)
os (densité et fractures) +
coronarien / cérébral -/?
thromboembolique veineux -
cancer sein cacer ovaires - ?

+ effet favorable, - effet défavorable, ? à suivre
+/- résultats discordants : étude WHI (2002) risque de démence grave × 2

Rôle des facteurs de risque et rôle probable de la durée d'exposition au THS

Perspectives d'avenir :

  • ↓ dose d'estrogènes en cours d'évaluation sur des marqueurs intermédiaires tels que la densité minérale osseuse
  • SERMs ou Selective Estrogen Receptor Modulation :
    Les SERM (tamoxifène, raloxifène) n'ont pas de structure stéroïdienne mais se lient aux récepteurs des estrogènes.
    Le raloxifène (en association avec du calcium, MORE4) ↑ la densité osseuse du rachis lombaire et du col du fémur et ↓ le risque de fracture vertébrale de 30 % (effet dose) après 3 ans de traitement. Dans cette étude, le risque de cancer du sein est diminué et le risque thromboembolique est augmenté (risque relatif = 1.9 à 4 ans).
    Un essai est en cours sur l'évaluation de la morbidité cardio-vasculaire (coronarienne et cérébrale) ⇒ à suivre
  • Phytoestrogènes :
    les phytoestrogènes contenus dans différentes plantes dont le soja ont des propriétés estrogéniques et anti-estrogéniques chez l'Animal.
    Quelques études indiquent une diminution de certains symptômes de la carence estrogénique mais aucune évaluation comparative sur les effets sur l'os, les maladies coronariennes et le risque oncogène n'est disponible à ce jour.

Les questions auxquelles il faudra répondre :

  • les bénéfices et les risques réels des associations estroprogestatives utilisées en Europe sont-ils les mêmes que ceux des estroprogestatifs des essais cliniques randomisés disponibles ?
  • quand commencer le traitement ?
  • qui traiter ?
  • combien de temps ?
  • à quel(s) âge(s) est le rapport bénéfices/risques optimal ?

 



1. HERS = Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study
2. ERA = Estrogen Replacement in Atherosclerosis
3. WHI = Women's Health Initiative
4. MORE = Multiple Outcomes on Raloxifene Evaluation

 

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19.1 - Modalités d'administration
19.2 - Les critères d'efficacité
19.3 - Bénéfices et risques du traitement hormonal substitutif (THS)
19.4 - Indications
19.3.1 - Bénéfices du THS
19.3.2 - Risques du THS