Chapitre 6 - Mécanisme d’action des médicaments. Interactions médicaments - récepteurs. Relations doses, concentration, récepteurs, effets

6.1 Mécanismes d’actions des médicaments

La compréhension des mécanismes d’action des médicaments va bien au-delà de l’amélioration de leurs modalités d’administration. Elle ouvre la voie de l’analyse et la compréhension des mécanismes physiopathologiques en cause dans les différentes maladies.

Exemples :

Comprendre les mécanismes d’action, c’est aussi mieux prévenir les effets indésirables, c’est enfin ouvrir les voies du développement des nouveaux médicaments. Les mécanismes d’action des médicaments sont multiples. En voici les principales catégories :

6.1.1 Type substitutif = Remplacement d’une substance nécessaire à l’organisme

• Défaut de synthèse : insuline chez le patient diabétique, dopamine (L dopa), facteurs antihémophiliques chez l’hemophile
• Défaut d’apport : vitamine D (rachitisme), vitamine B12 (anémie de Biermer).
• Défaut physiologique de synthèse : œstrogènes après la ménopause.

6.1.2 Interaction avec le métabolisme d’une substance endogène

Le blocage ou la stimulation de la synthèse ou de la dégradation d’une substance endogène sont fréquemment en jeu dans les mécanismes d’action des médicaments.

Exemples :

• Inhibition de la synthèse de l’angiotensine II à partir de l’angiotensine I (= inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine).
• Inhibition de la synthèse du cholestérol par inhibition de l’HMG-CoA réductase (hydroxy methyl glytaryl Co-enzyme A reductase) qui assure la synthèse de l’acide mévalonique précurseur du cholestérol (= mécanisme d’action principal des statines).
• Inhibition des vitamines K réductases aboutissant au blocage du cycle d’oxydo-reduction de la vitamine K (base du mécanisme d’action des anti-coagulants oraux).

6.1.3 Interaction avec les cibles des substances endogènes

Substance endogène → récepteur membranaire

Développement des agonistes et antagonistes

• Agonistes-antagonistes beta-adrénergiques
• Agonistes-antagonistes dopaminergiques (neuroleptiques)
• Antagonistes des récepteurs H1 et H2 de l’histamine
• Morphiniques : agonistes des récepteurs aux enképhalines
• Curages : blocage de la transmission neuro-musculaire

6.1.4 Interaction avec les canaux membranaires ou des systèmes de transport ionique trans-membranaire

→ Anti-arythmiques de classe I, anesthésiques locaux (xylocaïne), bloqueurs des canaux calciques, potassiques, digitaliques (= inhibiteurs de l’ATPase membranaire Na K), inhibiteurs de la pompe à protons au niveau gastrique etc...

6.1.5 Interaction avec bactéries/virus parasites/champignons

Inhibition de synthèse d’un constituant indispensable à leur développement ou à leur survie

→ Beta-lactamines, inhibition de synthèse de la paroi bactérienne,

→ quinine, chloroquine : inhibition du cycle de maturation du plasmodium falciparum

6.2 Les récepteurs des médicaments

Cibles des médicaments

• Membrane plasmique : très riche en cibles potentielles (récepteurs, canaux, transporteurs)
• Le cytosol : enzymes, organelles intra-cellulaires (membranes et canaux)
• Le noyau : cible des stéroïdes, des anti-mitotiques

6.2.1 Récepteurs couplés à des protéines G

• Monomériques
• Sept hélices trans-membranaires
• Protéines G = Trimériques

Assurent le couplage avec l’effecteur : ex = Adenyl cyclase, Phospholipase C, Phospholipase A2

6.2.2 Récepteurs-enzymes

Généralement monomériques avec une seule hélice transmembranaire

Ligands : protéines extra-cellulaires

La chaîne intracellulaire de la protéine réceptrice (récepteur) comporte un site enzymatique à activité guanylate cyclase, tyrosine kinase ou tyrosine-phosphatase.

Exemples :

• Récepteurs à insuline, récepteurs des facteurs de croissance, interleukines (tyrosine kinase : phosphorylent des résidus tyrosyls appartenant au récepteur lui-même ou à diverses protéines intracellulaires)
• Récepteurs à l’ANF : guanylate cyclase GMPc
  Activation de protéines kinases

6.2.3 Récepteurs canaux

Polymériques = Canaux ioniques dont les parties extra-cellulaires d’une ou plusieurs de leur sous unités lient sélectivement les médiateurs → variation de l’état d’ouverture du canal

Exemples :

récepteurs nicotinique de l’acetylecholine

récepteurs 5-HT3 de la sérotonine

récepteurs de l’acide-aminobutyrique (récepteurs GABA-A)

6.2.4 Récepteurs de structures diverses

« famille des » Immunoglobulines / récepteurs des cytokines / récepteurs / lactines : récepteurs du NGF