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Pharmacologie

Table des matières

Informations générales

Introduction

1 - Le développement du médicament

2 - Méthodologie des essais de médicaments

3 - Ordonnance et règles de prescription

4 - Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments

5 - Médicaments génériques

6 - Mécanisme dâ???édicaments

7 - La iatrogènie induite par le médicament

8 - Prescription dans des populations particulières

9 - Pharmacologie cardio-vasculaire

10 - Système nerveux autonome

11 - Les antalgiques centraux ou opioïdes

12 - Les antalgiques périphériques purs

13 - Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

14 - Corticostéroides

15 - Neurologie - Psychiatrie

16 - Endocrinologie - Métabolisme

17 - Contraception hormonale

18 - Pharmacologie des anti-viraux

19 - Antibactériens

20 - Antinéoplasiques - immunomodulateurs

21 - Anti-rétroviraux


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traduction HTML V2.8
V. Morice


Chapitre 16 - Endocrinologie - Métabolisme

 

16.1 - Médicaments utilisés en endocrinologie-métablisme

 

16.1.1 Obésité

Quelques mots seulement parce qu’actuellement, le traitement médicamenteux de l’obésité est secondaire par rapport aux autres interventions thérapeutiques.

L’obésité est un problème majeur de santé publique.
L’obésité se définit par un IMC (Indice de Masse Corporelle, poids en kg divisé par le carré de la taille) supérieure à 30 kg/m2. La surcharge pondérale se définit par un IMC entre 26 et 29.9 kg/m2.
Si on avait un médicament efficace et peu toxique, il serait indiqué pour les IMC élevés (à partir de 26 kg/m2), un médicament à effet indésirable rare mais grave aura une indication limitée aux obésités très sévères (ICM>30 kg/m2).

Les causes de l’obésité sont inconnues, des facteurs génétiques, environnementaux, socioculturels et familiaux sont évoqués.

Les traitements médicamenteux

  • Les anorexigènes : longtemps utilisés à tort et à travers, pour perdre un kilo de trop avant les vacances chaque année par exemple, ils ne sont plus sur le marché car on a réalisé (après une très longue utilisation) qu’ils induisaient (rarement, certes) des hypertensions pulmonaires, qu’il fallait greffer (cœur poumon) ensuite... et des valvulopathies. Ils ne sont plus commercialisés.
  • L’inhibiteur de la lipase intestinale : orlistat (Xenical®). Le recul est insuffisant pour cette classe, à la fois en terme d’efficacité et en terme d’effets indésirables.
    Des études contrôlées comparant le produit au placebo sur des milliers de sujets ont montré sur 2 ans un gain (baisse de poids) de 10 % environ par rapport au placebo.
    Les effets indésirables sont liés à la non-résorption des graisses : steatorrhée, flatulences, selles molles. Il est indiqué à partir de IMC >28 kg/m2.

16.1.2 Les médicaments du diabète

16.1.2.1 Introduction

Le diabète est une maladie fréquente. On estime qu’en France il y a 1/2 million de diabétiques insulinodépendants et 1,5 millions de diabétiques non-insulinodépendants.

L’équilibre glycémique se fait entre :

Les facteurs qui augmentent la glycémie et les facteurs qui diminuent la glycémie
la prise de nourriture
l’hormone de croissance
les catécholamines
le glucagon
les corticostéroïdes
  l’insuline
l’effort physique

Il existe deux types de diabète : le diabète insulinodépendant (DID, type 1), et le diabète non insulinodépendant (DNID, type 2), qui peut devenir insulinodépendant/requérant par la suite.

16.1.2.2 Le diabète insulinodépendant

Il a fallu attendre la démonstration du manque de sécrétion d’insuline par Banting et Best (1922) pour que les diabétiques puissent avoir un traitement substitutif.

Chez un sujet normal, la régulation de la sécrétion d’insuline est parfaite à tout instant. La sécrétion se fait par pulses, essentiellement lors de la stimulation par un repas. C’est une régulation fine et rapide : la libération d’insuline suit strictement les variations glycémiques. La demi-vie d’élimination de l’insuline endogène est courte, 4-5 min.

Chez un sujet sain, il n’y a ni hypo- ni hyperglycémie.

Si la sécrétion d’insuline est absente (DID) et qu’on substitue l’insuline endogène par des injections d’insuline exogène, on en est très loin de la régulation normale. Dans ce cas-là, l’adaptation de la dose d’insuline remplace la régulation et se fait en mesurant la glycémie et en ajustant plus ou moins bien la dose de l’insuline en fonction des besoins (repas, effort physique, jour/nuit). En outre, la sécrétion physiologique permet au foie une captation importante au premier passage (le pancréas est relié au système porte) qui ne se fera pas pour l’insuline injectée (iv, sc, im).

  1. Les effets de l’insuline
    • Elle augmente la captation du glucose par le muscle, le foie, le cerveau, le tissu adipeux.
    • Elle augmente la glycogénèse
    • Elle diminue la glycogenolyse.
    • Elle diminue la lipolyse et augmente la proteinosynthèse (inhibe la néoglucogénèse à partir des acides aminés).

    La conséquence de ces différents effets : la baisse de la glycémie.
    En outre, elle
    • augmente la captation cellulaire du potassium d’où risque d’hypokaliémie lors du traitement par insuline iv du coma acido-cétosique,
    • possède une action anti-cétogène en diminuant la lipolyse et en augmentant la lipogénèse d’où le risque de prise de poids si la dose de l’insuline dépasse les besoins.
  2. Quelle(s) insuline(s) pour couvrir les 24 heures de la journée ?
    Toutes les insulines actuelles sont des insulines humaines fabriquées par génie génétique. On avait avant des insulines de porc ou de bœuf, différant de l’insuline humaine par quelques acides aminés et qui donnaient plus fréquemment des allergies à l’insuline.
    1. Insulines d’action rapide et brève
      Début d’effet hypoglycémiant par voie s.c. : 15 à 30 min, pic : entre 1,5 et 4 h, fin : 6 h. Pour couvrir les 24 h, il est donc nécessaire de donner 4 injections/j. Les insulines rapides antagonisent le pic glycémique dû au repas. Puisqu’il y a un temps de latence, due à la phase d’absorption du tissu souscutané, l’injection doit se faire avant les repas.
    2. Insulines intermédiaires
      Action moins rapide : début d’effet : 30 à 45 min, pic : entre 3 et 9 h, durée totale de l’effet : 10 à 20 h.
    3. Insulines d’action prolongée
      Début d’effet : 1 à 2 h, pic : entre 6 et 9 h, fin : 24 h

    Les insulines d’action intermédiaire et prolongée assurent « une sécrétion de base » mais ne corrigent pas correctement les pics glycémiques.
    La réponse glycémique à une injection d’insuline est très variable. Cette variabilité est essentiellement due à l’absence de la régulation précise (rétro-contrôle) qui existe chez le sujet non diabétique.
    On souhaite obtenir une glycémie presque normale et, si possible, tout le temps. En fait, l’objectif n’est pas simplement couvrir toute la journée mais aussi éviter les excursions glycémiques.
    L’absence de rétro-contrôle fait que, pour baisser une hyperglycémie donnée chez un même malade à des moments différents, il faut souvent donner des doses différentes d’insuline. Cela vient de la variabilité de l’effet de l’insuline.

    La variabilité de l’effet de l’insuline, même chez le même sujet, est due à plusieurs facteurs :
    Au niveau de l’absorption
    • site de l’injection : l’absorption est différente d’une région à l’autre (cuisse versus paroi abdominale, région deltoide - vascularisation différente)
    • l’absorption du site d’injection varie en fonction du flux sanguin local (bain chaud - vasodilatation ; effort physique - vasoconstriction suivie de vasodilatation après effort → risque d’hypoglycémie)
    • profondeur de l’injection (tissu adipeux versus muscle, tissu sous-cutané)
      *longueur d’aiguilles, angle de l’injection
    Au niveau de la contre-régulation
    • distance par rapport au repas
    • hormones contre-régulatrices : hormone de croissance, catécholamines, cortisol, les premières années du DID : glucagon - sa sécrétion disparaît avec le temps.
    • exercice physique - facteur unique, à part l’insuline mais en présence de l’insuline, capable de baisser la glycémie
  3. Les objectifs du traitement du DID
    1. Eviter les comas acido-cétosiques, dont on mourrait jadis.
    2. Prévenir les complications :
      microangiopathies (rétine, reins) et macroangiopathies (AVC, coronaropathie, infarctus du myocarde...)

    Depuis 1993, il est démontré qu’on prévient les complications microangiopathiques par un traitement intensif assurant une glycémie presque normale. Cela nécessite un minimum de 3 injections/jour d’insuline.
    LE PRIX A PAYER :
    Plus on veut normaliser la glycémie avec de l’insuline, plus on prend de risque d’hypoglycémie, car la marge thérapeutique est étroite. Le même effet pharmacologique étant à l’origine de l’effet recherché et (selon la dose, les conditions et le moment) son éventuel dépassement se traduit par une hypoglycémie. Le dilemme majeur : éviter les complications en optimisant la glycémie, stratégie, qui, à son tour, favorise l’apparition des hypoglycémies.
    Une hypoglycémie prolongée peut laisser des séquelles neurologiques (personnes âgés vivant seules...).
    Même avec les moyens les plus modernes, on ne sait pas garder constant à tout instant le rapport insuline/glycémie aussi bien qu’un organisme non diabétique.
    L’auto-contrôle glycémique et une bonne éducation thérapeutique du malade sont la base du contrôle d’un diabète type 1.

16.1.2.3 Le diabète non-insulinodépendant

Deux sous-types :

  • phase initiale d’hyperinsulinémie, (puis l’hypo-insulinémie), ou
  • une hypo-insulinémie d’emblée

L’hyperinsulinémie témoignerait d’une résistance à l’insuline dont la sécrétion augmenterait pour maintenir l’entrée du glucose dans les tissus.

La surcharge pondérale va de pair avec l’insulinorésistance → risque d’épuisement de l’hyperinsulinémie compensatoire → intolérance au glucose → hyperglycémie à jeun.

L’objectif du traitement :

Normaliser l’équilibre glycémique pour prévenir l’apparition des complications.

L’UKPDS - grande étude en Grande-Bretagne - a démontré que la normalisation de la glycémie - par n’importe quel moyen - prévient l’apparition des complications du diabète type 2.

Les médicaments du diabète type 2

  1. Les sulfamides hypoglycémiants
    Ils augmentent la sécrétion d’insuline et font donc baisser la glycémie. Leur utilisation à long terme prévient les complications si l’équilibre glycémique est satisfaisant.
    La conséquence de la stimulation de l’insulino-sécrétion : augmentation de l’appétit, prise de poids, risque d’hypoglycémie.
    Question à laquelle nous n’avons pas de réponse actuellement : Est-ce que ça ne risque pas de rendre les diabétiques type 2 insulino-nécessitants plus tôt ?
    Mécanismes d’action
    Pancréas :
    1. Augmentation de la sensibilité des cellules bêta au glucose
    2. Augmentation de la libération de l’insuline
      Les sulfamides hypoglycémiants (SH) ne stimulent pas la synthèse de l’insuline, ils stimulent la libération.

    Effet extra-pancréatique (secondaire) :
    Augmentation de la sensibilité à l’insuline dans les tissus périphériques (muscle, foie)
    A noter : l’hyperglycémie
    • diminue l’effet des SH
    • diminue l’effet de l’insuline
    Caractéristiques pharmacologiques. Pharmacocinétique
    • Liaison protéique ++++ interactions médicamenteuses : compétition pour la liaison
    • Métabolisme hépatique +++ à métabolites plus ou moins actifs
    • Durée d’action : 8 - 12 h 2 - 3 prises/jour
    • Demi-vie variable d’un SH à l’autre
      par exemple :
      glibenclamide (Daonil®) 4 - 11 h : en général 2 prises/jour
      gliclazide (Diamicron®) 12 h → 2 prises/jour
      glipizide (Glibenèse®) 3 - 7 h → 2 - 3 prises/jour
    • Pic plasmatique 1 à 4 h après la prise à prendre tous les SH récents 20 - 30 min avant les repas

    Les SH à demi-vie très longue risque élevé d’hypoglycémie et d’hypoglycémie prolongée. Risque augmenté en particulier chez les personnes âgés.
    Contre-indications
    • Diabète insulinodépendant
    • Allergie aux sulfamides
    • Insuffisance rénale, hépatique sévère (risque d’hypoglycémie majeure)
    • Grossesse - passer à l’insuline

    Les interactions pharmacocinétiques des SH sont nombreuses ; elles sont à l’origine d’hypoglycémies en particulier l’interaction AINS et SH. Avant prescription toujours vérifier les interactions dans le Vidal.
  2. La metformine
    C’est un médicament commercialisé depuis les années 60 en France (seul représentant actuel de la classe des biguanides). La vedette actuelle du traitement du diabète type 2.
    Elle n’a pas d’effet sur la sécrétion d’insuline. Elle diminue la résistance à l’insuline = augmente la sensibilité à l’insuline, et n’induit pas d’hypoglycémies.
    En outre, elle diminue la production hépatique du glucose et diminue l’absorption du glucose.
    Elle inhibe la prise de poids.
    Inconvénient :
    Il existe un effet indésirable (très rare) de la metformine, sur terrain favorisant (insuffisance rénale, hépatique, cardiaque - et dans tous les cas où il y a risque d’hypoxémie), c’est l’acidose lactique, parfois mortelle.
    L’élimination de la metformine est presque exclusivement rénale.
    Précaution : en cas d’insuffisance rénale, ou s’il y a risque d’insuffisance rénale (intervention chirurgicale, examen avec produits de contraste), il faut arrêter provisoirement le traitement par metformine.
  3. Inhibiteurs des alpha-glucosidases (acarbose)
    C’est un traitement secondaire.
    Diminue la résorption digestive du glucose en empêchant le métabolisme intestinal des oligo/polysaccharides. Conséquence : troubles digestifs (flatulence, diarrhée).
  4. Insulinosécréteur non sulfamidé
    Répaglinide
    Antidiabétique oral très récent, par conséquent, le recul est insuffisant pour juger de l’efficacité et les risques d’utilisation.
    Le mécanisme d’action est similaire à celui des SH : stimulation de la sécrétion de l’insuline.
    Avantage : la stimulation est de courte durée, la réponse insulinotrope est obtenu en 30 minutes, le temps d’antagoniser la montée glycémique lors des repas. L’absorption est très rapide, les concentrations maximales sont obtenues en moins d’une heure, la demi-vie d’élimination est de 1 heure.
    Le répaglinide doit donc être pris avant les repas. La dose doit être titrée individuellement en partant de la dose la plus faible.
    Le risque d’hypoglycémie est majoré par le contenu faible de glucide des repas et par l’absence des repas.
    Le répaglinide est essentiellement métabolisé par le foie, les doses doivent être réduites en cas d’insuffisance hépatique. Bien que l’élimination de la substance mère et de ses métabolites est surtout biliaire, les concentrations plasmatiques du médicament sont plus élevées en cas d’insuffisance rénale.

On peut combiner les insulinosécrétagogues oraux avec la metformine et la metformine avec de l’insuline.

  Sulfamides hypoglycémiant Metformine Acarbose
Mécanisme d’action Pancreas :
* augmentation de la sensibilité des cellules β au glucose
* augmentation de la libération (pas la synthèse) d’insuline (par fermeture des canaux K)
Extra-pancréatiques :
augmentation de la sensibilité à l’insuline (muscle)
* inhibe l’absorption intestinale de glucose
* augmente la sensibilité à l’insuline (muscle, foie)
* diminue la production hépatique du glucose
antihyperglycémiant
* inhibition compétitive des alpha-glucosidases (enzymes intestinales qui découpent les di-, oligo-, polysaccharides)
PK * demi-vie différentes → 2 ou 3 prises/j → adaptation : mode de vie, prise de nourriture, âge
* métabolites actifs
* pic plasmatique
* liaison protéique
Elimination rénale → CI : IR même modérée, produits de contrastes absroption presque nulle (biodisponibilité < 1 %)
CI * DID
* Allergie aux sulfamides
* IR, IH sévère
* Grossesse
* Etats hypoxémiques → acidose lactique
* IR même mineure
* IH
* troubles de la digestion, absorption, maladies inflammatoires chroniques
* ulcères intestinaux, hernies
* atcd syndr. occlusif
Interactions médicamenteuses * AINS - risque d’hypoglycémie par déplacement de liaison protéique
* inhibiteur du métabolisme hépatique (miconazol) [antifongique])
* alcool
* alcool : risque majoré d’acidose lactique
* produits de contraste
?
Effets indésirables * hypoglycémie
* hématologiques
* allergie
* gastrointestinaux,
* acidose lactique
* flatulence, météorisme, diarrhée
* élévation des transaminases

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16.1 - Médicaments utilisés en endocrinologie-métablisme
16.2 - Médicaments du système gastrointestinal
16.1.1 - Obésité
16.1.2 - Les médicaments du diabète
16.1.3 - Les médicaments de la thyroïde
16.1.4 - Les androgènes
16.1.2.1 - Introduction
16.1.2.2 - Le diabète insulinodépendant
16.1.2.3 - Le diabète non-insulinodépendant