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Pharmacologie

Table des matières

Informations générales

Introduction

1 - Le développement du médicament

2 - Méthodologie des essais de médicaments

3 - Ordonnance et règles de prescription

4 - Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments

5 - Médicaments génériques

6 - Mécanisme dâ???édicaments

7 - La iatrogènie induite par le médicament

8 - Prescription dans des populations particulières

9 - Pharmacologie cardio-vasculaire

10 - Système nerveux autonome

11 - Les antalgiques centraux ou opioïdes

12 - Les antalgiques périphériques purs

13 - Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

14 - Corticostéroides

15 - Neurologie - Psychiatrie

16 - Endocrinologie - Métabolisme

17 - Contraception hormonale

18 - Pharmacologie des anti-viraux

19 - Antibactériens

20 - Antinéoplasiques - immunomodulateurs

21 - Anti-rétroviraux


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traduction HTML V2.8
V. Morice


Chapitre 17 - Contraception hormonale

 

 

La contraception se définit comme la prévention de la fécondation ou, de manière plus générale, de la grossesse.

17.1 Rappel

L’ovulation est un phénomène cyclique qui survient habituellement chaque mois, sous la dépendance de l’hypothalamus et de l’hypophyse.

Dans la première partie du cycle, 2 gonadotrophines d’origine hypophysaire sont sécrétées sous l’influence du LH-RH, la FSH et la LH. Elles induisent au niveau des ovaires la maturation follicullaire et la sécrétion des estrogènes.

Les estrogènes agissent sur 2 effecteurs : l’endomètre avec une prolifération de la muqueuse apte à la nidation et le col avec une glaire transparente et filante propice au cheminement des spermatozoïdes. L’ascension des taux d’estrogènes stimule la libération du LH-RH qui produit un pic de LH suivi d’une rupture folliculaire et de l’ovulation.

17.2 Les 3 niveaux d’action des contraceptifs hormonaux

  • axe hypothalomo-hypophysaire : l’abaissement des concentrations plasmatiques des gonadotrophines, la suppression du pic des estrogènes et du pic de LH aboutissent à une inhibition de l’ovulation c’est l’effet antigonadotrope
  • endomètre : atrophie de l’endomètre qui devient impropre à la nidation
  • glaire cervicale : la glaire devient imperméable à la migration des spermatozoïdes

En France, entre 20 et 49 ans : 2 femmes sur 3 utilisent une méthode contraceptive, 1 femme sur 2 prend un contraceptif oral, 2 % des femmes actives sexuellement n’utilisent pas de contraception (INED 1994).

17.3 Classification des contraceptifs oraux

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Associations estrogènes et progestatifs (EP, combinées)
Estrogène : éthinylestradiol (EE), estrogène de synthèse dont le dosage varie de 50 mcg à 20 mcg. Ce dosage peut être fixe sur toute le plaquette ou varier de 1 à 3 paliers ou phases.
Les pilules EP dosées à 50 mcg sont appelées normodosées (0,05 mg)
Les pilules EP dosées de 15 à 40 mcg sont appelées minidosées (≤ 0,04 mg)
Si le dosage de l’EE est constant dans la plaquette, la pilule est dite monophasique
Si le dosage de l’EE varie, la pilule est biphasique, voire triphasique, le dosage du progestatif varie également dans ces 3 types de pilule. L’objectif est de « reproduire » les variations des concentrations d’estrogènes et de la progestérone observées au cours d’un cycle physiologique.
Progestatifs : on les classe en générations de I à III, ce sont des 19-nor-stéroïdes
I = première génération, II = deuxième génération, III = troisième génération
La génération III est moins androgénique

I norethistérone
II lévonorgestrel
III gestodène, désogestrel, norgestimate

Les pilules estroprogestatifs (EP) bloquent l’ovulation en inhibant la sécrétion des gonatrophines : effet antigonadotrope avec suppression du pic ovulatoire de LH et de FSH, les EP agissent aussi directement sur l’endomètre en provoquant une atrophie et sur la glaire en la rendant moins perméable à l’ascension des spermatozoïdes.
Progestatifs seuls micro et macrodosés

Les progestatifs appartiennent à différentes classes (19 norstéroïdes, norpregnanes et 17 OH-progestérone), les dosages et les durées d’administration sont variables :
  • voie orale :
    • administration continue pour les micropilules,
    • administration discontinue du 5ème au 25ème jour d’un cycle artificiel pour les pilules macrodosées (n’ont pas l’AMM pour la contraception)
  • voie injectable intramusculaire, une injection IM toutes les 8 à 12 semaines
  • voie sous-cutanée : implant, durée = 3 ans

L’effet antigonadotrope avec suppression du pic ovulatoire de LH et de (FSH) et blocage de l’ovulation est obtenu avec les progestatifs macrodosés par voie orale, la voie intramusculaire et sous-cutanée. Les progestatifs agissent aussi directement sur l’endomètre en provoquant une atrophie et sur la glaire en la rendant moins perméable à l’ascension des spermatozoïdes.
Les micropilules agissent principalement à un niveau périphérique (endomètre et glaire cervicale) mais peuvent néanmoins bloquer partiellement le pic de LH avec un risque hyperestrogénie à l’origine de mastodynies, kystes folliculaires ovariens.
Critère d’efficacité des contraceptifs hormonaux
l’indice de Pearl (IP) est le rapport du nombre de grossesses sur le nombre de mois (cycles) exposés. Il est exprimé en % années-femmes soit le % de grossesses survenues pour 100 femmes suivies pendant 12 mois.
Plus l’indice de Pearl est proche de zéro, plus la méthode contraceptive est efficace
Les pilules EP combinées ont un IP = 0 à 0,4 %, les micropilules ont un IP = 1 % (0,9-3 %).
A titre indicatif, les spermicides ont un IP de 5-30 %, les préservatifs ont un IP de 0-20 %.
Effets des estrogènes et des progestatifs sur le métabolisme glucidique, lipidique, l’hémostase et la pression artérielle
Métabolisme glucidique
Les estrogènes de synthèse augmentent la glycémie (mécanismes probables : insulinorésistance, ↑ STH...), effet lié à la dose. Aux doses contenues dans les pilules combinées, l’effet est inconstant.
Les progestatifs de première et deuxième générations augmentent la glycémie, effet inconstant pour les P de troisième génération. La dose joue un rôle puisque les progestatifs microdosés en continu ne modifient pas le glycémie.
Les résultats des études épidémiolgiques ne montrent pas d’augmentation du risque de diabète sous pilule estroprogestative.
Métabolisme lipidique
Les E de synthèse ↑ les triglycérides et le HDLch, ↓ le LDLch et de la Lp (a) (rôle de la dose). Mécanisme probable : effet hépatique direct.
Les P de première et deuxième générations ont des effets inverses « en miroir » de type androgéne (↓ VLDL et HDLch)
Les P de troisième génération non androgéniques ont peu ou pas d’effets.
Facteurs de la coagulation
Les E de synthèse ↑ la synthèse du fibrinogène, des facteurs VII, IX, X, et ↓ la synthèse de l’antithrombine III et de la protéine S inhibiteurs de la coagulation, effets « thrombogènes ».
Les P ont peu ou pas d’effets.
Pression artérielle
Les E de synthèse et les progestatifs de première et deuxième générations ↑ la synthèse de l’angiotensine et la pression artérielle (élévation discrète ≤ 10 mm Hg et réversible à l’arrêt). Les P microdosés en continu ne modifient pas la pression artérielle.
Autres effets
acné (effet androgénique des P)

De ces différentes propriétés vont découler des effets indésirables, des précautions d’emploi voire des contre indications ainsi que des modalités de surveillance de la contraception.
Effets indésirables des contraceptifs estroprogestatifs (EP)
  • Les risques liés à l’oubli, aux interactions médicamenteuses (médicaments inducteurs enzymatiques) sont la diminution de l’efficacité (grossesse non programmée) et les métrorragies.
  • Accidents thromboemboliques veineux (thrombophlébites superficielles et profondes) ↑ de 2 à 3 du risque (en tenant compte du fait que le risque absolu est bas chez les femmes sans facteurs de risque thromboembolique [TE]). En raison de ce risque, il est conseillé d’arrêter la contraception hormonale un mois avant une intervention chirurgicale et les facteurs de risque thromboembolique doivent être évalués avant la prescription.
    Des études épidémiologiques ont mis en évidence une ↑ du risque thromboembolique veineux (× 1,5 à 2) pour les associations EP contenant un progestatif de 3ème génération par rapport aux associations EP contenant des progestatifs de 2ème génération.
  • Accidents vasculaires cérébraux
    • ↑ (× 1 à 3) accidents vasculaires cérébraux ischémiques
    • peu ou pas d’↑ des accidents vasculaires cérébraux hémorragiques

    Des études épidémiologiques rétrospectives n’ont pas mis en évidence de différence pour les différentes « générations » de progestatifs à dosage équivalent d’estrogène pour le risque d’accident vasculaire cérébral ischémique.
    Prendre en compte le rôle du tabagisme, du poids, de l’HTA associés.
  • Accidents coronaires
    Les études indiquent une probable ↑ des infarctus du myocarde mortels et non mortels, la prise en compte des facteurs de risque associés tels que l’obésité, le tabac prend toute son importance. Les pilules EP minidosées et celles contenant les P de 3ème génération induiraient un risque comparable (peut-être plus bas).
  • Risque cancérigène (cellulaire) : est-ce que le risque de survenue des cancers gynécologiques est augmenté par la contraception hormonale ?
    • Cancer du col et dysplasies cervicales, le risque de dysplasies est augmenté (l’âge d’apparition est avancé ?). La surveillance par FCV permet un dépistage et le traitement de lésions précancéreuses. La contraception orale joue un rôle de cofacteur en particulier chez les femmes ayant une infection cervicale à papillomavirus humain.
    • Cancer de l’endomètre : pas d’↑ du risque (protection ?)
    • Cancer de l’ovaire : les études anciennes sont en faveur d’une ↓ du risque mais des travaux récents suggèrent peut-être une ↑ du risque
    • Cancer du sein :
        1986 pas d’↑ du risque (cas-contrôle)        
        1996 ↑ 1,07 à 1,24 (méta analyse de 54 études épidémiologiques)        
        2002 pas d’↑ du risque (cas-contrôle)        
  • Autres : spotting, mastodynies, nausées, céphalées, prise de poids
    aménorrhée post-pilule
    ↑ ou = des infections génitales basses (trichomonas, candida albicans)
    selon les études
    ↓ (50 %) des infections génitales hautes
    ↑ ou = infections urinaires selon les études, risque presque inexistant en pratique
    ictères chez des femmes prédisposées
    exceptionnellement tumeurs hépatiques
    ↑ probable du risque de grossesse extra-utérine avec les micropilules
Contre-indications des contraceptifs estroprogestatifs
ATCD thrombo-emboliques (artériels et veineux), ATCD vasculaires cérébraux
ATCD oculaires d’origine vasculaire, Hypertension artérielle, Cardiopathie décompensée ou avec arythmie, Coronaropathies, Hyperlipidémies, Cancers du sein, utérus, col (?), Hépatite cholostatique ou prurit généralisé lors d’une grossesse antérieure, Tumeurs hypophysaires
Contre- indications/précautions d’emploi des contraceptifs progestatifs
Hépatite cholostatique ou prurit généralisé lors d’une grossesse antérieure
Cancers du sein, de l’endomètre
Antécédents de grossesse extra-utérine, de salpingite
Critères de choix d’un contraceptif oral (normo/mini, mon/bi/triphasique, EP ou P seul ?)
Le choix tient compte de l’âge, des antécédents personnels (et familiaux), des facteurs de risque cardio-vasculaire1, d’une pathologie actuelle, du risque d’oubli (et de ses conséquences), d’éventuelles prises médicamenteuses, du remboursement par la SS.
Pour les pilules combinées : il n’existe pas de consensus sur un « premier choix » optimal.
A l’heure actuelle, le choix se porte en première intention sur les pilules EP minidosées (EE ≤ 40 mcg) monophasiques.
Les pilules EP contenant un progestatif de 3ème génération peuvent être prescrites en seconde intention si apparition d’effets indésirables et en l’absence de facteur de risque de thrombose veineuse.
Les pilules EP bi et tri-phasiques peuvent être prescrites en seconde intention en cas de mauvaise tolérance endomètriale (saignements intermenstruels).
Les pilules progestatives macrodosées en discontinu et les micropilules en continu sont prescrites quand il existe une ou des contre-indications aux estrogènes.
Mise en route d’une contraception EP/P
1ère prescription : 1 cp le premier jour des règles, 1 cp/j pendant 21-22 jours consécutifs, arrêt 7 (6) jours.
Relais : plaquette de 21 reprendre après 7 jours ; plaquette de 22 reprendre après 6 jours ; plaquette de 28 reprendre sans interruption.
Oubli
si oubli ≤ 12 h : prise du comprimé en retard et continuer la plaquette en prenant le comprimé suivant à l’heure habituelle ;
si oubli ≥ 12 h : prise du comprimé en retard et poursuivre jusqu’à la fin de la plaquette en associant une contraception locale y compris pendant la période des règles.
Surveillance d’une contraception par EP
clinique (symptômes, poids, PA, seins, TP), biologiques (glycémie à jeun et post prandiale, cholestérol total et fractions), cellulaire (FCV).
Surveillance d’une contraception par P
clinique et cellulaire identique, biologique : pas de surveillance sauf cas particuliers.
« Contraception » post-coïtale = « contraception » d’urgence, d’exception
2 possibilités :
  • E+P dans les 72 heures après un rapport non protégé soit 2 cps de Stédiril® 2 fois à 12 h d’intervalle, soit Tétragynon®
  • P seul dans les 72 heures après un rapport non protégé, Norlevo (750 μg × 2, h12), non soumis à prescription médicale.

Effets indésirables : nausées, vomissements, échec (βhCG), saignements.



1. Facteurs de risque cardio-vasculaire : tabac, HTA, diabète, hyperlipidémie...

 

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17.1 - Rappel
17.2 - Les 3 niveaux d’action des contraceptifs hormonaux
17.3 - Classification des contraceptifs oraux