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Pharmacologie

Table des matières

Informations générales

Introduction

1 - Le développement du médicament

2 - Méthodologie des essais de médicaments

3 - Ordonnance et règles de prescription

4 - Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments

5 - Médicaments génériques

6 - Mécanisme d’action des médicaments

7 - La iatrogènie induite par le médicament

8 - Prescription dans des populations particulières

9 - Pharmacologie cardio-vasculaire

10 - Système nerveux autonome

11 - Les antalgiques centraux ou opioïdes

12 - Les antalgiques périphériques purs

13 - Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

14 - Corticostéroides

15 - Neurologie - Psychiatrie

16 - Endocrinologie - Métabolisme

17 - Contraception hormonale

18 - Pharmacologie des anti-viraux

19 - Antibactériens

20 - Antinéoplasiques - immunomodulateurs

21 - Anti-rétroviraux


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traduction HTML V2.7
V. Morice


Chapitre 4 - Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments

 

 

4.1 Introduction : définition et buts

La pharmacocinétique a pour but d’étudier le devenir d’un médicament dans l’organisme.

La détermination des paramètres pharmacocinétiques d’un médicament apporte les informations qui permettent de choisir les voies d’administration et d’adapter les posologies pour son utilisation future.

On peut distinguer schématiquement 4 étapes dans la pharmacocinétique d’un médicament :

  • son absorption
  • sa diffusion dans l’organisme
  • son métabolisme
  • son élimination de l’organisme

4.2 Absorption d’un médicament

L’absorption est le processus par lequel le médicament inchangé passe de son site d’administration à la circulation générale (site de mesure). La voie d’administration du médicament influence cette première phase : la voie intra-veineuse est la voie de référence puisque par définition, à la différence des autres voies (orale par exemple) toute la dose administrée atteint la circulation générale.

Différentes voies d’administration d’un médicament
  • voie orale ou per os
  • voie intra-veineuse : sur une veine périphérique ou centrale
  • voie sub-linguale : vers les veines linguales et maxillaires internes puis la veine jugulaire externe et la veine cave supérieure
  • voie rectale : vers les veines hémorroïdaires inférieures et moyennes puis en partie le tronc porte
  • voie sous-cutanée : généralement sur l’abdomen
  • voie cutanée ou trans-dermique
  • voie intra-musculaire : quadrant supéro-externe du fessier ou deltoïde…
  • dans un organe ou in situ : intra-oculaire, intra-thécale, intra-tumoral…
  • voie nasale (sprays) ou oculaire (collyres)
  • voie inhalée

4.2.1 Modalités d’absorption

Le médicament doit passer une barrière qui le sépare de la circulation générale (l’épithélium digestif lors d’une administration orale par exemple). Parmi les différents mécanismes, 2 sont importants :

  • Diffusion passive : pas de consommation d’énergie/non spécifique/ pas de compétition/ pas de saturation Loi de Fick++
  • Transport actif : contre un gradient/ saturable/ spécifique/ compétition++/ énergie++

L’absorption est influencée par :

  • Les caractéristiques du médicament :
    • Physico-chimiques : pKa (la forme non ionisée d’un médicament est absorbée plus facilement)
    • Hydro/lipo solubilité
    • Taille et morphologie de la molécule
    • La forme galénique (sirop, comprimé, gélule…) qui détermine la vitesse de dissolution du médicament…
  • Les caractéristiques liés à l’individu :
    • Le pH digestif
    • La vitesse de vidange gastrique et la mobilité intestinale
    • L’alimentation : repas riche en graisses…
    • La prise associée de médicament (pansements digestifs, modificateurs de vidange gastrique)
    • L’âge
    • Les pathologies associées : digestives, cardiaques (diminution débit…)

4.2.2 Evaluation de l’absorption : la biodisponibilité

La biodisponibilité se définit comme étant la fraction de la dose de médicament administré qui atteint la circulation générale et la vitesse à laquelle elle l’atteint.

L’absorption digestive proprement dite, c’est-à-dire la quantité de principe actif atteignant la circulation systémique est difficile à mesurer puisque la circulation porte est d’accès peu aisé. L’approche de cette quantité disponible au niveau systémique se fait donc de manière indirecte à partir de la quantité de médicament dans le plasma prélevé au niveau périphérique, c’est à dire après le foie.

La quantité de médicament qui atteint la circulation générale (ou systémique) est fonction de la quantité absorbée par l’épithélium digestif (et donc de la dose administrée) mais également, d’autres processus d’élimination pré-systémique :

  • dégradation dans la lumière intestinale,
  • métabolisme au niveau des entérocytes (cf métabolisme),
  • captage hépatique important au premier passage. Lorsque le médicament a une forte affinité pour l’hépatocyte et les enzymes hépatiques, une fraction de la dose absorbée est captée lors du premier passage, c’est à dire avant même d’atteindre la circulation générale. La quantité de médicament retrouvée dans la circulation systémique est alors diminuée. C’est l’effet de premier passage hépatique.

Voies d’administration permettant d’éviter l’effet de premier passage hépatique
  • Voie intra-veineuse +++
  • Voie sub-linguale
  • Voie trans-dermique
  • Voie inhalée
  • Voie nasale

Le facteur quantitatif (F)
de la biodisponibilité ne peut être apprécié que par rapport à une forme de référence. On distingue ainsi :
  • La biodisponibilité absolue : une forme extra-vasculaire est comparée à la forme de référence qui est le médicament administré par voie intraveineuse puisque par définition toute la dose atteint la circulation générale.
  • La biodisponibilité relative où la forme de référence est administrée par une autre voie que la voie intra-veineuse. Cette forme de référence peut être administrée par la même voie que la forme à tester, mais il s’agit soit d’une autre forme galénique (solution aqueuse, suspension..) soit d’une autre formulation d’une forme commercialisée depuis longtemps (cas des génériques).

En général la quantification du facteur (F) de biodisponibilité s’effectue par comparaison des surfaces sous la courbe des concentrations en fonction du temps (SSC) après administration de chaque forme séparément. Celles-ci sont en effet proportionnelles à la quantité de médicament présent dans la circulation générale (cf figure ci-dessous).
F est obtenu selon :
F= SSCpo / SSCiv (biodisponibilité absolue)


Image biodisp.jpg


SAVOIR INTEPRETER LA BIODISPONIBILITE ABSOLUE :
On voit selon cette équation que si toute la dose administrée par voie orale est absorbée (comme en intra-veineux) la biodisponibilité absolue de ce produit sera 1.
Une biodisponibilité absolue de 0,5 pour un produit signifie que seule la moitié de la quantité administrée est retrouvée dans le circulation générale.
Ainsi, la dose contenue dans le comprimé ou la gélule ne reflète pas toujours la dose biodisponible
F est donc par définition compris entre 0 et 1
Le facteur vitesse
est apprécié par la constante de vitesse d’absorption Ka ou plus facilement par la concentration maximale (Cmax) et le temps pour atteindre cette concentration (Tmax).

Au même titre que la quantité absorbée, la vitesse d’absorption d’un médicament est un paramètre significatif pour le délai d’action d’un principe actif.
La vitesse de passage est un paramètre prépondérant pour les médicaments destinés à une action rapide (antalgique par exemple) en prise unique ou de courte durée. Pour les traitements chroniques, où une imprégnation constante est recherchée, la notion de Tmax est moins déterminante.

Exemple : Comparaison des profils pharmacocinétiques de 2 médicaments
Médicament A
Image pharcina.jpg


Médicament B
Image pharcinb.jpg


T max : plus rapide pour A que B (1 heure contre 2.5 heures)
C max : plus élevée pour B que A (2.5 ng/ml contre 1.7 ng/ml)

Comprendre l’intérêt de l’étude de la biodisponibilité
  1. La biodisponibilité absolue est déterminée lors de l’étude d’un nouveau médicament.
    La détermination de la biodisponibilité relative est utilisée pour comparer des formes galéniques ; elle est obligatoire pour tout changement de formulation (changement d’excipient...) et avant commercialisation d’un médicament « générique ». Un exemple classique permet de comprendre la nécessité de telles études est la survenue en 1972 en Angleterre d’intoxications digitaliques chez plusieurs patients liées une modification dans le procédé de fabrication de la digoxine (Lanoxine®) qui entraîna un doublement de sa biodisponibilité.
  2. Il ne faut pas assimiler obligatoirement mauvaise biodisponibilité et faible efficacité.
    En effet, la mauvaise biodisponibilité peut provenir d’un captage hépatique au 1er passage. Il est possible que ce captage aboutisse à la transformation du médicament en métabolite pharmacologiquement actif. Dans ces conditions, malgré une faible biodisponibilité, le médicament administré par voie orale pourrait être aussi actif que par voie intraveineuse. C’est le cas du propranolol dont la biodisponibilité est de 30 % mais qui est métabolisé en 4-OH propranolol dont l’activité bloquante est comparable à celle du propranolol.
    A l’inverse, le vérapamil (inhibiteur calcique) avec une biodisponibilité de 15 % est, à dose identique, 7 à 10 fois moins actif par voie orale que par voie intra-veineuse : ses métabolites sont beaucoup moins actifs que le produit inchangé.
  3. Par définition, les pro-drogues (précurseurs de médicament) ont une biodisponibilité nulle ou très faible puisqu’ils ne sont pas retrouvés dans la circulation générale : ils sont rapidement transformés en molécules responsables de l’activité.
  4. Une faible biodisponibilité ne serait pas gênante en soi si elle était constante pour un même individu et entre les individus. Ceci n’est pas le cas dans la réalité. Plus la biodisponibilité d’un médicament est faible, plus ses variations auront d’effet sur son profil pharmacocinétique.
    Exemple : la biodisponibilité d’un médicament varie au maximum de 5 % entre les individus. Si sa biodisponibilité est faible (10 % en moyenne par exemple) elle peut alors passer de 10 % à 15 % = 50 % d’augmentation relative. A l’inverse si sa biodisponibilité est forte (90 % en moyenne par exemple), une variation de 5 % aura beaucoup d’effet relatif.

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4.1 - Introduction : définition et buts
4.2 - Absorption d’un médicament
4.3 - Distribution
4.4 - Métabolisme et élimination des médicaments
4.5 - Influences physiologiques et physiopathologiques sur la pharmacocinétique des médicaments
4.2.1 - Modalités d’absorption
4.2.2 - Evaluation de l’absorption : la biodisponibilité