Chapitre 18 - Pharmacologie des anti-viraux

18.1 Introduction : méthodes d’étude pré-clinique des antiviraux

• In vitro : concentration inhibitrice 50 (CI50) = concentration réduisant de 50 % la production virale en culture de cellules.
  Permet de déterminer la sensibilité (S/R) d’une souche
• In vivo : effet sur animal de laboratoire
  Ne présume pas nécessairement de l’effet chez l’Homme !

18.2 Virus herpès (HSV-1, HSV-2, VZV, CMV, EBV, HHV-6, HHV-7, HHV-8...)

18.2.1 Acyclovir et valacyclovir

VCV = pro-drug (L-valine ester ACV)

Mode d’action

Analogue nucléosidique (guanosine - hydroxyle) Inhibition compétitive de l’ADN polymérase Blocage de l’élongation de la chaîne d’ADN viral Activation : 3 phosphorylations par thymidine kinases (TK) : 1. TK virale (HSV, VZV et EBV) ; 2 et 3. TK cellulaire
→ Effet spécifique virus
→ Faible toxicité pour les cellules hôtes

Activité antivirale

Virus	CI50
HSV-1	0,02-0,9 μg/ml
HSV-2	0,03-2,2 μg/ml
VZV/EBV	0,8-4,0 μg/ml
CMV/HHV-6	> 20 μg/ml

Résistance

Sujets immunodéprimés, TT prolongés, sous-dosés +++
→ Traitement VZV immunodéprimé : voie IV

• HSV : 3 mécanismes ≠ (Mutations ponctuelles - insertion ou délétion de base)
  1. Production TK virale nulle ou diminuée +++
  2. Modification ADN polymérase
  3. Diminution de la spécificité de substrat TK/ACV
• VZV :
  Diminution de la spécificité de substrat TK/ACV plus fréquent

Pharmacocinétique

• Biodisponibilité orale ACV basse (10 %), mauvaise absorption digestive
• VCV : biodisponibilité orale ACV 50 % +++
• VCV transformé très rapidement et complètement en ACV
• Demi-vie d’élimination plasmatique : 2,5 h
• Demi-vie d’élimination intracellulaire (TP) : 1 h
• Tmax : 2 h
• Métabolisme : 15 %
• Elimination rénale sous forme inchangée : 60-90 %

Effets indésirables

Rares

• Dose élevée, voie IV, si IR et hydratation insuffisante :
  cristallisation intra-tubules rénaux (IR réversible)
• Concentrations plasmatiques élevées :
  toxicité neurologique (délire, tremblements, coma) retardée 2 à 4 j/pic sérique
• Grossesse : données rassurantes, mais non définitivement établies. Donc prudence.

Indications actuelles

• Herpès (génital++)
• Zona (VZV)
• CMV

18.2.2 Penciclovir et Famciclovir

(FCV = pro-drug du PCV)

Mode d’action

Identique à l’ACV (forme TP, TK virale) sauf

• inhibition plus faible de l’ADN polymérase virale (100×)
• stabilité plus grande

Activité anti-virale

Spectre identique ACV : HSV-1, HSV-2, VZV, EBV
Résistance croisée in vitro avec ACV

Pharmacocinétique

• Biodisponibilité orale PCV : 5 %, après FCV : 65 à 77 %
• Demi-vie élimination plasmatique : 2 h
• Demi-vie élimination intracellulaire (TP) : 7-20 h +++
• Métabolisme : 10 %
• Elimination rénale : 90 %

Effets indésirables

Bonne tolérance, mais manque de recul+++

18.2.3 Ganciclovir (DHPG) et valgancyclovir

Analogue nucléosidique (guanosine)

Structure très proche de l’ACV (+ C avec groupe hydroxyl en 3’)

Mode d’action

Ralentissement de l’élongation de la chaîne d’ADN viral
Actif sous forme triphosphate

• HSV, VZV, EBV : 1^ère phosphorylation par TK virale
• CMV : 1^ère phosphoryl par UL97 (phospho-transférase virale)

Activité anti-virale

Actif sur tous les herpès virus
100 × plus actif sur le CMV que l’ACV (IC50 = 3-5,9 μmol/l)
Toxicité sur cellules de mammifères : 40 à 240 μmol/l (moëlle)

Résistance

CMV : Mutation gène UL97 ou ADN polymérase virale

Pharmacocinétique

• Biodisponibilité orale < 10 %, VGCV ×10
• Demi-vie d’élimination plasmatique 2 à 4 h
• Demi-vie d’élimination intracellulaire > 24 h
• Elimination rénale > 90 % (dosage IR)-métabolisme négligeable

Effets indésirables

Plus fréquents chez les immunodéprimés (SIDA)

• Myélotoxicité+++ dose dépendante, réversible après l’arrêt Neutropénie (16 % des cas)-arrêt 1 fois /5 Thrombopénies, anémies additif avec AZT Surveillance hématologique, CI si PNN < 500/mm³
• Effets neurologiques (arrêt dans 5 % des cas) rêves anormaux, ataxie, coma, crises convulsives, psychose, somnolence, tremblements, céphalées, paresthésies
• Effets digestifs nausées ; perturbations bilan hépatique

18.2.4 Foscarnet

Analogue de pyrophosphate

Mode d’action

Inhibition ADN polymérase virale (site de liaison du pyrophosphate)
Pas de phosphorylation préalable

Activité anti-virale

• Tous les herpes virus (y compris les HSV/VZV déficients en TK, donc ACV résistants)
• HIV, HBV

Utilisation en pratique : CMV

Pharmacocinétique

• Biodisponibilité orale : 12-22 %
• Décroissance plasmatique : 2 phases
  • t_1/2 (1) : 3 à 6 h
  • t_1/2 (2) : 88 h
• Cmax et Cmin identiques après
  
  • perfusion continue
  • 2 ou 3 perfusions/24 h
  
  Mais grande variabilité inter-et intra-individuelle ++
  (Fixation osseuse avec relargage ± long)
• Elimination rénale > 80 %

Effets indésirables

• Insuffisance rénale fréquente
  Arrêt du traitement chez 3 à 14 % des SIDA, 28 % des greffés de moelle, parfois hémodialyse Moins fréquente/grave si administration en 2 ou 3 perf Nécrose tubulaire aiguë ou néphrite tub interstitielle Prévention par hyperhydratation, réversible à l’arrêt
• Toxicité hématologique
  Anémie modérée (20 à 50 % des SIDA) Rarement thrombopénie, neutropénie
• Hypocalcémie fréquente (rarement symptomatique)
  Dosage fraction ionisée Ca circulant
• Ulcérations muqueuses (génitales chez l’homme, rare femme)
  Toxicité locale : toilette soigneuse
• Troubles digestifs

18.2.5 Cidofovir

Analogue de la cytidine

Inhibition synthèse ADN viral par inhibition de l’ADN polymérase virale

Activation

par diphosphorylation (enzyme cellulaire)

Activité

sur CMV, HSV souches résistantes autres molécules
Utilisation IV

Pharmacocinétique

élimination rénale 100 %, 1/2 vie d’élimination 2.2h en association avec probénécide (réduction excrétion tubulaire, prévention toxicité rénale)

Effets indésirables

Rein (IR, protéinurie), neutropénie, fièvre, éruption cutanée...