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Pharmacologie

Table des matières

Informations générales

Introduction

1 - Le développement du médicament

2 - Méthodologie des essais de médicaments

3 - Ordonnance et règles de prescription

4 - Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments

5 - Médicaments génériques

6 - Mécanisme dâ???édicaments

7 - La iatrogènie induite par le médicament

8 - Prescription dans des populations particulières

9 - Pharmacologie cardio-vasculaire

10 - Système nerveux autonome

11 - Les antalgiques centraux ou opioïdes

12 - Les antalgiques périphériques purs

13 - Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

14 - Corticostéroides

15 - Neurologie - Psychiatrie

16 - Endocrinologie - Métabolisme

17 - Contraception hormonale

18 - Pharmacologie des anti-viraux

19 - Antibactériens

20 - Antinéoplasiques - immunomodulateurs

21 - Anti-rétroviraux


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traduction HTML V2.8
V. Morice


Chapitre 18 - Pharmacologie des anti-viraux

 

 

Se reporter au chapitre 21 pour les antirétroviraux

18.1 Introduction : méthodes d’étude pré-clinique des antiviraux

  • In vitro : concentration inhibitrice 50 (CI50) = concentration réduisant de 50 % la production virale en culture de cellules.
    Permet de déterminer la sensibilité (S/R) d’une souche
  • In vivo : effet sur animal de laboratoire
    Ne présume pas nécessairement de l’effet chez l’Homme !

18.2 Virus herpès (HSV-1, HSV-2, VZV, CMV, EBV, HHV-6, HHV-7, HHV-8...)

18.2.1 Acyclovir et valacyclovir

VCV = pro-drug (L-valine ester ACV)

Mode d’action
Analogue nucléosidique (guanosine - hydroxyle)
Inhibition compétitive de l’ADN polymérase
Blocage de l’élongation de la chaîne d’ADN viral
Activation : 3 phosphorylations par thymidine kinases (TK) : 1. TK virale (HSV, VZV et EBV) ; 2 et 3. TK cellulaire
→ Effet spécifique virus
→ Faible toxicité pour les cellules hôtes
Activité antivirale
Virus CI50
HSV-1 0,02-0,9 μg/ml
HSV-2 0,03-2,2 μg/ml
VZV/EBV 0,8-4,0 μg/ml
CMV/HHV-6 > 20 μg/ml

Résistance
Sujets immunodéprimés, TT prolongés, sous-dosés +++
→ Traitement VZV immunodéprimé : voie IV
  • HSV : 3 mécanismes ≠ (Mutations ponctuelles - insertion ou délétion de base)
    1. Production TK virale nulle ou diminuée +++
    2. Modification ADN polymérase
    3. Diminution de la spécificité de substrat TK/ACV
  • VZV :
    Diminution de la spécificité de substrat TK/ACV plus fréquent
Pharmacocinétique
  • Biodisponibilité orale ACV basse (10 %), mauvaise absorption digestive
  • VCV : biodisponibilité orale ACV 50 % +++
  • VCV transformé très rapidement et complètement en ACV
  • Demi-vie d’élimination plasmatique : 2,5 h
  • Demi-vie d’élimination intracellulaire (TP) : 1 h
  • Tmax : 2 h
  • Métabolisme : 15 %
  • Elimination rénale sous forme inchangée : 60-90 %
Effets indésirables
Rares
  • Dose élevée, voie IV, si IR et hydratation insuffisante :
    cristallisation intra-tubules rénaux (IR réversible)
  • Concentrations plasmatiques élevées :
    toxicité neurologique (délire, tremblements, coma)
    retardée 2 à 4 j/pic sérique
  • Grossesse : données rassurantes, mais non définitivement établies. Donc prudence.
Indications actuelles
  • Herpès (génital++)
  • Zona (VZV)
  • CMV

18.2.2 Penciclovir et Famciclovir

(FCV = pro-drug du PCV)

Mode d’action
Identique à l’ACV (forme TP, TK virale) sauf
  • inhibition plus faible de l’ADN polymérase virale (100×)
  • stabilité plus grande
Activité anti-virale
Spectre identique ACV : HSV-1, HSV-2, VZV, EBV
Résistance croisée in vitro avec ACV
Pharmacocinétique
  • Biodisponibilité orale PCV : 5 %, après FCV : 65 à 77 %
  • Demi-vie élimination plasmatique : 2 h
  • Demi-vie élimination intracellulaire (TP) : 7-20 h +++
  • Métabolisme : 10 %
  • Elimination rénale : 90 %
Effets indésirables
Bonne tolérance, mais manque de recul+++

18.2.3 Ganciclovir (DHPG) et valgancyclovir

Analogue nucléosidique (guanosine)

Structure très proche de l’ACV (+ C avec groupe hydroxyl en 3’)

Mode d’action
Ralentissement de l’élongation de la chaîne d’ADN viral
Actif sous forme triphosphate
  • HSV, VZV, EBV : 1ère phosphorylation par TK virale
  • CMV : 1ère phosphoryl par UL97 (phospho-transférase virale)
Activité anti-virale
Actif sur tous les herpès virus
100 × plus actif sur le CMV que l’ACV (IC50 = 3-5,9 μmol/l)
Toxicité sur cellules de mammifères : 40 à 240 μmol/l (moëlle)
Résistance
CMV : Mutation gène UL97 ou ADN polymérase virale
Pharmacocinétique
  • Biodisponibilité orale < 10 %, VGCV ×10
  • Demi-vie d’élimination plasmatique 2 à 4 h
  • Demi-vie d’élimination intracellulaire > 24 h
  • Elimination rénale > 90 % (dosage IR)-métabolisme négligeable
Effets indésirables
Plus fréquents chez les immunodéprimés (SIDA)
  • Myélotoxicité+++ dose dépendante, réversible après l’arrêt
    Neutropénie (16 % des cas)-arrêt 1 fois /5
    Thrombopénies, anémies
    additif avec AZT
    Surveillance hématologique, CI si PNN < 500/mm3
  • Effets neurologiques (arrêt dans 5 % des cas)
    rêves anormaux, ataxie, coma, crises convulsives, psychose, somnolence, tremblements, céphalées, paresthésies
  • Effets digestifs
    nausées ; perturbations bilan hépatique

18.2.4 Foscarnet

Analogue de pyrophosphate

Mode d’action
Inhibition ADN polymérase virale (site de liaison du pyrophosphate)
Pas de phosphorylation préalable
Activité anti-virale
  • Tous les herpes virus (y compris les HSV/VZV déficients en TK, donc ACV résistants)
  • HIV, HBV

Utilisation en pratique : CMV
Pharmacocinétique
  • Biodisponibilité orale : 12-22 %
  • Décroissance plasmatique : 2 phases
    • t1/2 (1) : 3 à 6 h
    • t1/2 (2) : 88 h
  • Cmax et Cmin identiques après
    • perfusion continue
    • 2 ou 3 perfusions/24 h

    Mais grande variabilité inter-et intra-individuelle ++
    (Fixation osseuse avec relargage ± long)
  • Elimination rénale > 80 %
Effets indésirables
  • Insuffisance rénale fréquente
    Arrêt du traitement chez 3 à 14 % des SIDA, 28 % des greffés de moelle, parfois hémodialyse
    Moins fréquente/grave si administration en 2 ou 3 perf
    Nécrose tubulaire aiguë ou néphrite tub interstitielle
    Prévention par hyperhydratation, réversible à l’arrêt
  • Toxicité hématologique
    Anémie modérée (20 à 50 % des SIDA)
    Rarement thrombopénie, neutropénie
  • Hypocalcémie fréquente (rarement symptomatique)
    Dosage fraction ionisée Ca circulant
  • Ulcérations muqueuses (génitales chez l’homme, rare femme)
    Toxicité locale : toilette soigneuse
  • Troubles digestifs

18.2.5 Cidofovir

Analogue de la cytidine
Inhibition synthèse ADN viral par inhibition de l’ADN polymérase virale
Activation
par diphosphorylation (enzyme cellulaire)
Activité
sur CMV, HSV souches résistantes autres molécules
Utilisation IV
Pharmacocinétique
élimination rénale 100 %, 1/2 vie d’élimination 2.2h en association avec probénécide (réduction excrétion tubulaire, prévention toxicité rénale)
Effets indésirables
Rein (IR, protéinurie), neutropénie, fièvre, éruption cutanée...

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18.1 - Introduction : méthodes d’étude pré-clinique des antiviraux
18.2 - Virus herpès
18.3 - Virus des hépatites B et C
18.4 - Virus de la grippe
18.2.1 - Acyclovir et valacyclovir
18.2.2 - Penciclovir et Famciclovir
18.2.3 - Ganciclovir (DHPG) et valgancyclovir
18.2.4 - Foscarnet
18.2.5 - Cidofovir