Chapitre 21 - Anti-rétroviraux

21.1 Présentation des rétrovirus

21.1.1 Définition

Les virus sont des agents infectieux qui se reproduisent dans le milieu intra-cellulaire d"une cellule hôte. Ils peuvent être classés en fonction de la nature de leur génome (ADN ou ARN).

Les rétrovirus possèdent un ARN de haut poids moléculaire et sont caractérisés par la présence d"une enzyme (la transcriptase inverse) qui permet de transcrire l"ARN viral en ADN pro-viral. Cet ADN pro-viral peut ensuite s"intégrer dans le génome de la cellule hôte.

Représentation de la structure d"un rétrovirus

Les Virus de l"Immunodéficience Humaine (VIH-1 et -2) sont les rétrovirus les plus fréquents et les plus pathogènes puisqu"ils sont responsables de la survenue du SIDA.

Les autres rétrovirus (Lentivirus, Onchovirus type HTLV) sont beaucoup plus rares.

On sous-entend donc par médicaments anti-rétroviraux, ceux qui luttent contre l"infection par VIH.

21.1.2 Cycle de l"intégration et de la reproduction du rétrovirus VIH

Les rétrovirus pénètrent dans la cellule hôte par un système d"endocytose impliquant une reconnaissance entre une glycoprotéine de surface du rétrovirus et un récepteur membranaire spécifique de la cellule hôte. Le virus du VIH reconnaît spécifiquement le récepteur CD4 exprimé à la surface de lymphocytes T helper.

Une fois pénétré dans le cytoplasme, l"ARN est converti en ADN double brin à l"intérieur de la capside. L"ADN produite, dit pro-viral, est ensuite transporté au sein du noyau et vient s"incorporer sous l"effet d"une enzyme (intégrase) dans l"ADN de la cellule hôte. L"incorporation pourrait se faire dans des zones préférentielles du génome hôte mais il n"existe pas de site spécifique d"intégration.

Par la suite, la transcription de cet ADN pro-viral se fait en utilisant la machinerie enzymologique du noyau de la cellule hôte. Ceci permet la production d"ARN messagers produisant les protéines constitutives du rétrovirus d"une part et la réplique du matériel génomique viral d"autre part.

L"ensemble fabriqué reconstitue un nouveau virus produit par bourgeonnement de la membrane de la cellule hôte.

A. Pénétration dans le cellule

B. Isolement du RNA

C. Fabrication d"ADN pro-viral par la Transcriptase inverse

D. Incorporation du DNA transcrit

E. Synthèse de nouveaux RNA

F. Synthèse de la capsule et des antigènes de surface

G. Excrétion de rétrovirus

21.1.3 Conséquences de l"infection rétrovirale à VIH

L"infection à VIH est une infection chronique qui touchent les cellules hôtes porteuses du récepteur CD4 c"est à dire les lymphocytes T mais aussi les monocytes - macrophages.

Une fois intégré, le rétrovirus commence son cycle de réplication aboutissant à la production de nouvelles particules virales (quantifiable en dosant la charge virale). Cette réplication aboutit à la mort lente des cellules infectées soit par mécanisme direct (lyse cellulaire) soit par mécanisme indirect.

La disparition des lymphocytes CD4 (quantifiable sur le nombre de CD4) se traduit par un déficit immunitaire induisant la survenue d"infections opportunistes et de néoplasies (stade SIDA).

21.1.4 Objectif du traitement anti-rétroviral

L"objectif idéal serait de pouvoir d"une part prévenir l"infection et d"autre part guérir les cellules infectées. Mais l"incorporation aléatoire de l"ADN pro-viral au sein du génome hôte rend ceci difficile. C"est donc souvent un contrôle de l"infection qui est recherchée c"est à dire un blocage de la réplication virale, l"infection restant latente dans les cellules hôtes.

Les différentes cibles possibles des thérapies anti-rétrovirales découlent directement du cycle de réplication du VIH :

1. Inhiber la fusion VIH-CD4 = Pentafusidine (en développement)
2. Inhiber la Transcriptase inverse = Inhibiteurs nucléosidiques / nucléotidiques / Non nucléosidiques
3. Inhiber l"intégration de l"ADN pro-viral = non disponible
4. Inhiber la transcription de l"ADN pro-viral = non disponible
5. Inhiber l"assemblage des protéines virales transcrites afin d"empêcher le relargage de virus infectants = Inhibiteurs de protéases.

En pratique, les médicaments anti-rétroviraux disponibles appartiennent à 2 grandes catégories : Les inhibiteurs de transcriptase inverse et les anti-protéases

21.2 Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)

21.2.1 Mécanisme d"action

Ce sont les permiers anti-rétroviraux développés. Ils sont actifs sur VIH-1 et -2.

Ce sont des analogues de bases nucléiques.

Ils nécessitent pour être actifs d"être phosphorylés dans le milieu intra-cellulaire. Ils rentrent ensuite en compétition avec les substrats naturels de la transcriptase inverse et inhibent l"action de cette dernière. Ils bloquent ainsi la fabrication d"ADN pro-viral.

Néanmoins, des résistances sont observées, notamment à cause de la survenue de mutations de la transcriptase inverse.

21.2.2 Principales caractéristiques des médicaments disponibles

Zidovudine (ou AZT) = Rétrovir®

• Analogue de la thymidine
• Pharmacocinétique
  • Bonne résorption digestive
  • Elimination rénale
  • Passage trans-placentaire
• Effets indésirables
  • Nombreux et variés
  • Toxicité hématologique : neutropénies, leucopénies, anémies
  • Manifestations digestives : nausées vomissements, diarrhées, pancréatites, atteintes hépatiques

Zalcitabine (ou ddC) = Hivid®

• Analogue de la cytosine
• PK
  • Elimination rénale
• Effets indésirables
  • Neuropathies périphériques
  • Pancréatites

Didanosine (ddI) = Videx®

• PK
  • Très sensible au PH gastrique / Administration à jeun
• Effets indésirables
  • Neuropathies périphériques
  • Pancréatites

Stavudine (d4T) = Zerit®

• Analogue de la thymidine
• PK
  • Elimination rénale
• Effets indésirables
  • Neuropathies périphériques
  • Pancréatites

Lamivudine (3TC) = Epivir®

• Analogue de la cytidine
• Active sur les souches résistantes à l"AZT
• Action synergique sur l"inhibition de la réplication
• PK : élimination rénale
• Effets indésirables :
  • Acidose lactique
  • Pancréatite
  • Toxicité hémato

Abacavir (ABC) = Ziagen®

• PK
  • Métabolisation hépatique
  • Elimination rénale
• Effets indésirables
  • Hypersensibilité grave ++ (3 % des patients) pour laquelle pourrait exister une prédisposition génétique

21.2.3 Populations particulières & Adaptation

Ces médicaments sont éliminés par voie rénale. Leur posologie doit donc être ajusté chez le sujet insuffisant rénal ce qui est assez fréquemment rencontré chez le sujet VIH compte-tenu de la possibilité de néphropathie induite par le VIH.

21.2.4 Stratégies d"utilisation

Les INTI sont responsables de baisse de la charge virale modérée. Leur action est transitoire avec possibilité d"apparition de résistances.

Ils sont souvent associés entre eux ou aux inhibiteurs de protéases.

Des associations d"INTI ont été développées afin de limiter le nombre de prise de médicaments quotidiennes et de renforcer l"observance :

• AZT + 3 TC = Combivir®
• AZT + 3TC + ABC = Trizivir®

Leur posologie pourront être adaptées en fonction des résultats jugés sur le niveau après traitement de la charge virale et du nombre de CD4.

21.2.5 Inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse

Il s"agit de médicament fonctionnant de la même manière que le INTI (analogues de nucléotides) mais qui possèdent déjà une phosphorylation.

Leur demi-vie intra-cellulaire est beaucoup plus longue que les INTI.

Le seul représentant actuel de cette classe est le Ténofovir.

Son élimination est rénale. Il est de plus responsable de toxicité tubulaire rénale.