Chapitre 20 - Antinéoplasiques - immunomodulateurs

20.1 - Résumé du chapitre

20.1.1 Chimiothérapie anticancéreuse

Les cellules cancéreuses sont caractérisées par :

• Une prolifération incontrôlée
• Une perte de la capacité de différenciation tissulaire
• Une invasivité des tissus adjacents
• La capacité de métastaser

La plupart des antinéoplasiques sont anti-proliferatifs et affectent également les cellules normales en division. Leur toxicité, liée à cette propriété, inclue :

• Myelosuppression
• Troubles de la cicatrisation, Alopécie et Atteinte des muqueuses des voies digestives.
• Retard de croissance (enfants)
• Stérilité
• Teratogénicité

De plus, nombre d’entre eux sont émétisants.

20.1.2 Agents alkylants et produits apparentés

Les agents alkylants forment, après métabolisation et formation d’ions carbonium très réactifs, des liaisons covalentes avec les acides nucléiques.

La plupart de ces agents sont dit bi-alkylants, ie, possèdent deux fonctions alkyls leur permettant de réaliser un pont entre deux acides nucléiques. La formation de ces liaisons entraîne :

• Des troubles de la transcription et de la réplication de l’ADN
• Des substitutions de bases dans l’ADN
• Des excision de bases et des ruptures caténaires de l’ADN.

Leur activité pharmacologique principale se manifeste durant la phase de synthèse de l’ADN.

Leurs effets toxiques incluent : la myelosuppression, la stérilité et la leucémie non-lymphocytaire.

Les principaux agents alkylants sont :

• Les moutardes azotés : eg, cyclophosphamide qui est métabolisé en moutarde phosphoramidé et acroléine ; le premier métabolite est l’agent alkylant bifonctionel, le second est un métabolite toxique pour la vessie (effet toxique antagonisé par mesna). Produit donné par voie orale. Induit une myelosuppression touchant principalement le système lymphocytaire (immunosuppresseur).
• Les nitroso-urées : eg, lomustine, possèdent une activité sur les cellules qui ne sont pas en division ; passent la barrière hémato-encéphalique ; provoquent une myelosuppression dose-cumulative et retardée. Administration orale.

Cisplatine : provoque des ponts ADN intra-caténaire ; possède une faible myelotoxicité, mais il est sévèrement émétisant et peut être néphrotoxique. Voie intra-veineuse. Efficacité importante dans les tumeurs germinales.

20.1.3 Antimétabolites

Ces produits bloquent ou détournent les voies de synthèse de l’ADN.

Antifoliques : eg, methotrexate, inhibe la dihydrofolate reductase, bloquant ainsi la synthèse de tetrahydrofolate ; le résultat principal est le blocage de la synthèse de novo des purines/pyrimidines. Administration orale. Effet toxique sur les cellules normale peut être traité par administration d’acide folique. Effets indésirables comprennent la myelosuppression et néphrotoxicité.

Analogues de la pyrimidine : eg, fluoro-uracile, administré par voie orale ou iv, il est converti en un faux nucleotide, et inhibe également la synthèse des pyrimidines. La cytarabine, est administrée par voie iv ou sc ; sa forme métabolique triphosphorylée bloque l’activité de l’ADN polymerase. Présente une importante myelotoxicité.

20.1.4 Antibiotiques cytotoxiques

Doxorubicine : bloque la synthèse de l’ADN et ARN par blocage enzymatique de la topoisomérase-II. Administration iv, élimination par voie biliaire. Principaux effets indésirables : nausées vomissement, myelosuppression, alopécie et cardiotoxicité dose-cumulative et irreversible.

Bleomycine : agent scindant, provoque la fragmentation de la chaîne ADN. Agit également sur les cellules qui ne sont pas en division. Administration iv. Principaux effets indésirables : fièvre, allergies, réaction cutanéo-muqueuse, fibrose pulmonaire. Pratiquement dénué d’activité myelosuppressive.

Dactinomycine : agent intercalant, interfère avec l’ARN polymerase et bloque la transcription. Interaction avec la topoisomérase II. Voie iv. Principaux effets indésirables : nausée/vomissement, myelosuppression.

20.1.5 Dérivés de plantes

Vincristine : agent dit tubulo-affines. Bloque la mitose en métaphase par inhibition de la polymérisation de la tubuline du faisceau mitotique. Voie iv. Relativement bien toléré. Principal effet indésirable polyneuropathie sensitivo-motrice périphérique.

Etoposide : bloque la synthèse de la chaîne ADN par inhibition de la topoisomérase II, mais aussi blocage fonctionnel des mitochondries. Administration vo ou iv. Principaux effets indésirables : nausées/vomissements, myelosuppression, alopécie