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Pharmacologie

Table des matières

Informations générales

Introduction

1 - Le développement du médicament

2 - Méthodologie des essais de médicaments

3 - Ordonnance et règles de prescription

4 - Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments

5 - Médicaments génériques

6 - Mécanisme dâ???édicaments

7 - La iatrogènie induite par le médicament

8 - Prescription dans des populations particulières

9 - Pharmacologie cardio-vasculaire

10 - Système nerveux autonome

11 - Les antalgiques centraux ou opioïdes

12 - Les antalgiques périphériques purs

13 - Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

14 - Corticostéroides

15 - Neurologie - Psychiatrie

16 - Endocrinologie - Métabolisme

17 - Contraception hormonale

18 - Pharmacologie des anti-viraux

19 - Antibactériens

20 - Antinéoplasiques - immunomodulateurs

21 - Anti-rétroviraux


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traduction HTML V2.8
V. Morice


Chapitre 19 - Antibactériens

 

 

19.1 Introduction

19.1.1 Un peu de vocabulaire

Il est habituel d’employer le mot antibiotiques, pour parler des médicaments utilisés dans le traitement des infections bactériennes.

Ce faisant, on élargit d’un coté et on restreint de l’autre le sens de « antibiotique », qui signifie éthymologiquement « anti-vie », et qui a été utilisé au départ pour les seules substances produites par des micro organismes. Actuellement, de nombreux antibactériens sont produits par synthèse. On sait aussi que les micro organismes produisent non seulement des antibactériens, mais aussi des substances anticancéreuses, d’où l’emploi possible de la locution « antibiotique antimitotique ».

L’objectif est de guérir le malade infecté, sans rechutes ultérieures.

19.1.2 Les différentes familles d’antibactériens

Les antibiotiques sont divisés en familles (voir tableau) ; le classement n’est pas tout à fait cohérent, puisque le point commun des divers antibiotiques d’une classe peut être tantôt chimique (les béta-lactamines, les sulfamides, les polypeptidiques, les aminosides, les macrolides, les fluoroquinolones), tantôt une bactérie sur laquelle ils sont efficaces (les antituberculeux, les antistaphylococciques). Il peut s’y rajouter une notion de moment d’apparition : ex : cephalosporine de 1e, de 2e, etc. génération

Les familles chimiques contiennent plusieurs molécules, dont les spectres d’action sont semblables, mais non identiques, et les effets indésirables assez voisins. D’où l’intérêt de savoir toujours situer un antibiotique dans sa classe (ce qui est facile avec un Vidal), même si les différentes molécules d’une classe peuvent parfois être très différents en terme de devenir dans l’organisme.

Tableau 1 Classification des antibactériens
Interfèrent avec : Cl. chimique « date » Spectre Exemple
        quelques D.C.I.
Synthèse des folates sulf-amides     sulfa méthoxazole
 
Synthèse d’éléments de parois bactériennes pénicilline G (inj)et V (orale) (les plus anciennes)    
  pénicillines M   résistantes à la pénicillinase oracillinecloxacilline
  pénicilline A     ampicillineamoxicilline
  péni spectre Gram   antipyocyanique carbenicilline
  céphalosporines de 1ère génération   cef alexine
    de 2ème génération   cef ixime
    de 3ème génération (à l’hôpital) cef -
        moxalactam
 
  en association à un inhibiteur des béta-lactamase     amoxicilline avec acide clavulanique
Synthèse de protéines bactériennes(§3)        
  macrolides     érythromycine josamycine
  lincosamides     lincomycine
 
  aminoglycosidessyn : aminosides     gentamycineamikacine
 
  tétracyclines     doxy cycline
 
  chloramphénicol      
 
Inhibiteurs de la topoisomérase II        
  fluoroquinolones     pé floxacineo floxacine
 
Divers glycopeptides     vancomycineteicoplanine
 
      Antituberculeuxclassiques isoniazideéthambutolrifampicinepyrazinamide

19.2 Condition d’une efficacité

Pour que l’antibiotique choisi puisse être actif sur le /les germe(s) à l’origine de l’infection, il faut :

  • qu’il possède un mode d’action qui lui permette d’agir sur CE germe
  • qu’il parvienne là où est ce germe, à des concentrations suffisamment élevées de sa forme active,
  • jusqu’au site intime d’action au niveau du germe,
  • et qu’il y reste le temps suffisant pour lui permettre soit de le détruire (bactéricidie) soit d’en arrêter la multiplication (bactériostatisme).

Notons que l’objectif habituel de l’antibiothérapie est de diminuer suffisamment le nombre de bactéries présentes pour que le système immunitaire puisse éliminer les germes restants. Cependant, si celui-ci est altéré, ou si l’infection fait courir un risque vital, il devient nécessaire que l’antibiotique les détruise.

Il faut aussi, bien entendu, que dans les conditions d’administration qui permettent d’obtenir l’effet anti-bactérien, l’antibiotique n’induise pas des effets indésirables inacceptables (toxiques) à d’autres niveaux.

19.3 Comment un antibiotique peut-il agir sur les bactéries

L’action idéale d’un antibiotique sur les bactéries passe par le biais de structures spécifiques à celles-ci. Dans cette hypothèse, l’effet recherché n’aura pas de contre-partie gênante sur l’Homme

Selon les principes actifs, le site intime de cette action peut être une membrane bactérienne, certains ribosomes ce qui conduit à l’inhibition de nombreuses synthèses, ou des enzymes. Le mécanisme d’action déterminera le « spectre d’action » de cet antibiotique, c’est à dire les types de germes sur lesquels cet antibiotique est susceptible d’agir (voir enseignement de bactériologie).

Un exemple : le radical béta-lactame des béta-lactamines est un analogue stérique de la terminaison de précurseurs du peptidoglycan, et inhibe l’assemblage de ce dernier. Le peptidoglycan est un constituant des membranes de nombreuses bactéries, nécessaire à leur rigidité, mais pas à celle de toutes les bactéries ; de ce fait, les béta-lactamines peuvent être actives sur certains germes et pas sur d’autres. Comme le peptidoglycan n’est pas un constituant des cellules humaines, cette action des béta-lactamines n’a pas de contrepartie indésirable pour l’Homme.

Le spectre d’un antibiotique évolue dans le temps et l’espace, c’est à dire par exemple que les souches d’une bactérie rencontrées à l’hôpital initialement toutes sensibles à des béta-lactamines peuvent devenir résistantes (voir section 19.5.2) à l’hôpital à Paris, mais au même moment, les souches rencontrées en ville ou dans une région moins consommatrice d’antibiotiques peuvent rester sensibles

19.4 Parvenir au site d’action

Pour éradiquer une infection, l’antibiotique doit parvenir à son site d’action, c’est-à-dire atteindre les germes situés dans une structure donnée d’un organe, dans une cellule ou dans des liquides extra / peri-cellulaires, à des concentrations adéquates, et cela, pendant le temps nécessaire. Ce passage du lieu d’administration jusqu’au site(s) d’action se fait en différentes phases.

19.4.1 L’absorption

Elle doit permettre le passage du médicament du site d’administration vers la circulation générale, pour que l’antibiotique puisse ensuite parvenir au site de l’infection.

Certaines classes d’antibiotiques ont une bonne absorption digestive (macrolides, tétracyclines, sulfamides).

Pour d’autres classes, l’absorption est nulle (aminosides, polypeptides), et la voie injectable est nécessaire pour obtenir un effet systémique. Enfin, dans certaines classes d’antibiotiques (béta-lactamines), certaines molécules sont bien absorbées, ce qui permet l’administration orale alors que d’autres devront être injectées.

Pour les antibiotiques administrés par voie orale, il peut exister des interactions gênantes : ainsi, l’absorption des tétracyclines est très diminuée par l’ingestion concomitante de sels d’aluminium, de fer ou de calcium. L’absorption peut aussi être modifiée (en plus ou en moins) lorsqu’il existe chez un malade une pathologie du tube digestif.

19.4.2 La distribution

L’antibiotique parvient au site de l’infection plus ou moins bien : certains organes sont mieux irrigués que d’autres ; le site même de l’infection peut être mal irrigué (amas fibrino-leucocytaire de végétations valvulaires cardiaques, abcès entouré d’une coque).

Les germes peuvent être situés dans le sang ou dans les espaces extracellulaires, ou à l’intérieur de cellules qui les ont phagocytés.

Lorsque le passage de l’antibiotique du sang vers un site d’infection se fait par diffusion passive, il se fera d’autant mieux que le gradient des concentrations (de la forme libre, seule diffusible) entre le plasma et les tissus sera important. Dans ce but, on peut même chercher un mode d’administration qui procure des concentrations les plus élevés possibles (des pics), avec pour limite la toxicité propre éventuelle de l’antibiotique. La pénétration dans le système nerveux, l’œil et la prostate sont dépendants d’un transport actif.

Si les bactéries se développent à l’intérieur de cellules, il faudra que les antibiotiques puissent y parvenir, sous une forme active ; un pH intra cellulaire plus ou moins acide ou basique modifie la vitesse de traversée des membranes des molécules, plus ou moins ionisées (cf. le chapitre pharmacocinétique). Les quinolones, la rifampicine, l’isoniazide, l’association sulfaméthoxazole - triméthoprime pénètrent particulièrement bien.

L’administration d’une molécule à une dose et à un rythme donné peut donc être efficace sur une infection causée par un germe donné si elle est située dans un organe, et pas efficace si elle est située dans un autre. Le tube digestif, les méninges, la prostate, l’os ou les cavités urinaires par exemple posent des problèmes d’accès très différents.

19.4.3 Les transformations

Comme tout les médicaments, les antibiotiques peuvent subir des transformations, en métabolites, actifs ou non sur les bactéries, toxiques ou non (c’est à dire induisant des effets indésirables).

Un exemple : l’isoniazide (INH), à l’origine de la pharmacogénétique.

Cet antituberculeux est acetylé en acétyl-isonizide, molécule qui se scinde en monoacétylhydrazine et en d’autres substances. La vitesse d’acétylation est en partie déterminée génétiquement, mais une coprescription d’inducteur enzymatique (rifampicine) transforme tout le monde en acétyleur rapide.

A la dose de 5 mg/kg/jour, connaître le statut d’un malade vis à vis de l’acétylation n’est plus utile.

Cependant, on a observé que l’hépatotoxicité (1 % lorsque l’INH est utilisée seule) est plus fréquente en cas de coprescription avec la rifampicine, antituberculeux qui est inducteur enzymatique ; ceci laisse penser que cette toxicité est plutôt liée à un métabolite qu’à l’INH même.

19.4.4 La relation concentration-effet recherché

In vitro, cela paraît simple.

Vis à vis d’un germe qu’on a isolé, on peut déterminer pour un antibiotique des concentrations minimales inhibitrices (CMI), qui entraînent une bacteriostase dans un délai défini, et des concentrations minimales bactéricides (CMB), qui entraînent une lyse quantitativement définie, dans un délai défini. Pour éradiquer un germe pathogène chez un malade, la bactériostase doit être complétée par l’action des leucocytes et du système immunitaire.

On a observé, pour certains antibiotiques, que si on enlève l’antibiotique du milieu de culture de certains germes, les bactéries ne reprennent leurs divisions cellulaires qu’après quelques heures : cette bactériopause particulière, appelée « effet post-antibiotique », pourrait être comprise comme la lente défixation de l’antibiotique de ses sites d’action (ribosome, enzymes etc.), l’antibiotique étant donc encore présent sur ces derniers, même si les concentrations dans le plasma sont minimes.

L’intensité et les modalités temporelles de l’effet bactéricide dépendent du couple antibiotique-germe :

  • Très rapide et de plus en plus important, au fur et à mesure de l’augmentation des concentrations, et on parle alors de concentration-dépendance
  • Plus lent, apparaissant à une concentration donnée, et à partir de là, augmentant avec le temps de contact, mais pas (ou peu) avec une augmentation ultérieure des concentrations : on parle alors de temps-dépendance.

    In vivo, on a très longtemps tablé sur l’idée d’une simple concentration-dépendance de l’effet, et le mode d’administration a donc visé à produire des concentrations aussi élevées que la tolérance le permet, sans jamais laisser cette concentration au site d’action redescendre en dessous des CMI. La production de concentrations élevées même brèves étant éventuellement utilisée comme un moyen pour faciliter le transfert de l’antibiotique du plasma vers les sites où il a du mal à parvenir.

    On sait maintenant (sur la base de modèles in vitro, de modèles animaux et enfin d’études comparatives chez l’homme), que pour certains antibiotiques (à effet temps-dépendant), il est plus important de maintenir des concentrations « suffisantes » sans interruption, que d’augmenter les concentrations en laissant des périodes où elles retombent. Mais pour d’autres classes (concentration-dépendantes), il faut des pics élevés ; et si sur un germe, un antibiotique a en plus un effet post-antibiotique, on peut se permettre de laisser les concentrations redescendre très bas, c’est à dire d’écarter les prises ou les administrations.
    • Dans l’organisme, l’antibiotique est un outil (parmi d’autres) qui permet de lutter contre l’infection. Il peut agir, aussi par d’autres mécanismes, de façon à diminuer la virulence d’un germe, ou à favoriser l’action du système immunitaire.

19.4.5 Ce qui peut empêcher l’antibiotique de parvenir à son site d’action

  • L’administration inadéquate ou le traitement mal suivi (très peu de malades -même s’ils sont médecins- prennent un traitement aux doses prescrites et pendant la durée prévue).
  • Des vomissements ou des diarrhées
  • La présence de structures qui gênent la pénétration jusqu’aux bactéries,
  • Un chute tensionnelle, qui diminue les débits sanguins tissulaires et donc la distribution aux tissus.

19.4.6 Une inactivation reste possible

  • avant administration, par un solvant inadapté, ou du fait d’une incompatibilité physico-chimique de deux médicaments dans une perfusion ou un catheter.
  • par interaction pharmacocinétique ou par antagonisme d’effet.
  • localement par les germes visés, qui font sortir ou inactivent le médicament présent, ou en deviennent capable (= résistance).

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19.1 - Introduction
19.2 - Condition d’une efficacité
19.3 - Comment un antibiotique peut-il agir sur les bactéries
19.4 - Parvenir au site d’action
19.5 - Les effets indésirables des antibiotiques
19.6 - Modalités d’administration
19.7 - Comment mener un traitement antibiotique ?
19.1.1 - Un peu de vocabulaire
19.1.2 - Les différentes familles d’antibactériens
19.4.1 - L’absorption
19.4.2 - La distribution
19.4.3 - Les transformations
19.4.4 - La relation concentration-effet recherché
19.4.5 - Ce qui peut empêcher l’antibiotique de parvenir à son site d’action
19.4.6 - Une inactivation reste possible