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Pharmacologie

Table des matières

Informations générales

Introduction

1 - Le développement du médicament

2 - Méthodologie des essais de médicaments

3 - Ordonnance et règles de prescription

4 - Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments

5 - Médicaments génériques

6 - Mécanisme d’action des médicaments

7 - La iatrogènie induite par le médicament

8 - Prescription dans des populations particulières

9 - Pharmacologie cardio-vasculaire

10 - Système nerveux autonome

11 - Les antalgiques centraux ou opioïdes

12 - Les antalgiques périphériques purs

13 - Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

14 - Corticostéroides

15 - Neurologie - Psychiatrie

16 - Endocrinologie - Métabolisme

17 - Contraception hormonale

18 - Pharmacologie des anti-viraux

19 - Antibactériens

20 - Antinéoplasiques - immunomodulateurs

21 - Anti-rétroviraux


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traduction HTML V2.7
V. Morice


Chapitre 9 - Pharmacologie cardio-vasculaire

 

9.8 - Médicaments de l’hémostase

9.8.1 - Anti-coagulants : héparines

 

On distingue l’héparine standard (non fractionnée : héparine, calciparine) et les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) : enoxaparine (Lovenox*), tinzaparine (Innohep*), fraxiparine (Fraxodi*), nadroparine, deltaparine.

L’héparine est une substance naturelle de structure Glycosaminoglycan, c’est-à-dire composée de chaînes comportant des résidus alternés de D-Glucosamine et d’acide uronique.

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Propriétés pharmacocinétiques
L’héparine standard comme les HPBM de par leur structure ne sont pas résorbées par voie digestive. Elles sont administrées soit par voie veineuse (héparine) soit par voie sous cutanée (calciparine et HBPM). Par voie intraveineuse, l’effet anticoagulant est immédiat.
L’Héparine va se fixer sur de nombreuses protéines et structures cellulaires indépendamment de sa fixation sur l’anti-thrombine III : glycoprotéines, facteur 4 plaquettaire, fibronectine, facteur XIII (Von Willebrand), fixation sur les macrophages et les cellules endothéliales. Cette fixation non spécifique est très réduite avec les HBPM.
La cinétique de l’Héparine est ainsi non linéaire, la saturation des sites protéiques et cellulaires étant atteinte avec les fortes doses. La demi-vie de l’héparine est très courte et augmente ainsi avec les fortes doses : elle passe de 30 min à 150 min avec les fortes doses.
L’héparine est éliminée pour une grande part par fixation sur les protéines et les cellules endothéliales et macrophages et pour le reste par élimination rénale.
Les HBPM n’ayant pas de fixation non spécifique sont principalement éliminées par le rein et leur demi-vie d’élimination est plus longue autorisant une à deux administrations par jour par voie sous cutanée alors que l’héparine non fractionnée doit être administrée soit par perfusion intraveineuse (seringue électrique) soit par voie sous cutanée toutes les 12 heures.
Propriétés pharmacodynamiques
Son activité anti-coagulante est liée à une structure pentasaccharide se fixant avec une haute affinité sur l’anti-thrombine III (AT III) → changement conformationnel de l’AT III → accélère sa capacité d’inactivation de la thrombine (IIa), du facteur Xa, et d’autres facteurs de la coagulation (d’où l’effet anti-coagulant). L’héparine se lie également à un 2ème cofacteur pour inactiver la thrombine
L’héparine standard est hétérogène en taille moléculaire et en activité anti-coagulante (variabilité de 50 % de l’activité anti-coagulante / unité de poids). Elle est ainsi prescrite en unités anticoagulantes et non par poids. Son activité varie en fonction de la longueur de la chaîne : les chaînes < 18 saccharides ne peuvent fixer à la fois l’anti-thrombine et la thrombine et n’ont qu’une activité anti Xa. C’est la caractéristique des HBPM par rapport à l’héparine : elles n’ont qu’une activité anti X et peu d’activité anti thrombine, alors que l’héparine inhibe les deux.
La moindre fixation des HBPM sur les plaquettes et sur certaines protéines comme le facteur XIII procurent à ces molécules un moindre risque hémorragique pour une même activité anti-coagulante. Ceci ne veut pas dire que le risque hémorragique n’existe pas avec les HBPM.

Adaptation posologique :
  • Test de coagulation in vitro pour l’héparine
    • temps de Howell
    • temps de céphaline - activé (prolongation 2 à 3 fois / témoin pour une efficacité satisfaisante)

    L’adaptation des doses d’héparine standard se fait impérativement en fonction des résultats des tests biologiques.
  • Test d’activité anti Xa : 0,2 à 0,6 u/ml pour les HBPM
    Il n’existe pas de possibilité de dosage des molécules actives d’héparine dans le sang. On ne peut mesurer qu’une activité anti-coagulante.
    Les HBPM ne prolongent pas les temps de coagulation. Une activité anti Xa dans la zone dite « thérapeutique » n’exclut pas un risque de saignement.
    La posologie des HBPM doit être adaptée en fonction de la fonction rénale, et ceci en particulier chez le sujet âgé. Le dosage du facteur anti Xa n’est pas habituellement préconisé pour surveiller un traitement par HBPM, surtout lorsqu’elles sont prescrites à faibles doses en préventif.
Effets indésirables
Hémorragiques
  • complications majeures
  • fréquence < 5 %
  • risque↑ avec la dose surtout si :
    • lésion préalable
    • association avec anti-agrégants, thrombolytiques ou anti-thrombines
  • légère augmentation du risque hémorragique au site opératoire en chirurgie orthopédique avec l’héparine en prophylaxie à faibles doses
  • risque augmente avec les HBPM si la dose n’est pas réduite en cas d’insuffisance rénale.

Les complications hémorragiques des traitements par l’héparine non fractionnée peuvent être traitées par administration de l’antidote de l’héparine, le sulfate de protamine. Cet antidote administré par voie intraveineuse neutralise instantanément l’action de l’héparine non fractionnée mais 50 % seulement de l’action anti Xa des HBPM.
Thrombopénie
Les héparines peuvent induire une thrombopénie. Deux formes sont à distinguer. L’une banale par lyse plaquettaire, d’intensité modérée, fréquente, l’autre rare mais particulièrement grave, de mécanisme immuno-allergique. Elle survient dans environ 1 % des cas. Dans ce cas, la thrombopénie ne résulte pas d’une lyse plaquettaire (mécanisme des thrombopénies le plus fréquent), ni d’un effet toxique au niveau de la moelle ; elle est la conséquence d’une agrégation plaquettaire, qui se manifeste juste avant ou après le début de la baisse des plaquettes. Si elle se produit dans une/des artères, elle peut entraîner des amputations, des infarctus, des thromboses cérébrales etc...
La constatation d’une thrombopénie sous héparine impose une réflexion immédiate sur ses causes possibles et sur l’intérêt de continuer ce traitement.
Cette thrombopénie immuno-allergique survient entre le 5ème et le 15ème jour. Elle impose l’arrêt de l’héparine si les plaquettes sont inférieures à 100 000/mm3 ou en baisse rapide. Pour cette raison, un traitement par héparine impose une surveillance des plaquettes toutes les 48 heures et doit être relayé le plus tôt possible par un traitement par antivitamine K.
Il convient donc d’éviter les traitements de longue durée.
Les thrombopénies immuno-allergiques peuvent survenir avec les HBPM, mais peut-être moins fréquemment.
En cas de thrombopénie immunoallergique à l’héparine, l’attitude thérapeutique à adopter dépendra des circonstances cliniques : arrêt de toutes façons de l’héparine sous toutes ses formes, relais par les antivitamines K ou administration d’anti-thrombine comme l’hirudine (désirudine, lépirudine) ou bien de danaparoïde.
Usage et précautions d’emploi
Indications thérapeutiques
  • Prévention des thromboses veineuses et embolies pulmonaires
    → prévention primaire et secondaire (HBPM ++)
  • Pathologie coronarienne :
    angor instable, infarctus du myocarde, angioplastie et stents
  • Circulation extra-corporelle
  • Chirurgie vasculaire
  • Coagulation intra-vasculaire

Dans tous les cas, que ce soit en traitement dit « curatif » ou « préventif », la durée d’administration de l’héparine ou des HBPM ne doit pas excéder 10 jours (relais à prendre si nécessaire avec les AVK car risque de thrombopénie et coût très élevé pour les HBPM).
Pour les HBPM, en traitement curatif, l’activité anti Xa doit se situer entre 0.6 et 0.8 u/ml, pour le traitement préventif, l’activité anti Xa doit se situer entre 0.2 et 0.6 u/ml.

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9.1 - Introduction et données générales
9.2 - Les diurétiques
9.3 - Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II
9.4 - Vasodilatateurs
9.5 - Médicaments inotropes positifs
9.6 - Anti-arythmiques
9.7 - Hypolipémiants
9.8 - Médicaments de l’hémostase
9.9 - Anti-agrégants plaquettaires
9.10 - Thrombolytiques
9.8.1 - Anti-coagulants : héparines
9.8.2 - Anti-coagulants : anti-vitamines K