Chapitre 9 - Pharmacologie cardio-vasculaire

9.4 - Vasodilatateurs

9.4.1 - Les antagonistes calciques

Les antagonistes calciques ont représenté une classe pharmacologique relativement importante car largement utilisés dans l’hypertension artérielle et l’insuffisance coronaire.

Ils ont en commun la propriété de bloquer les canaux calciques voltage dépendants de type L (prédominants au niveau cardiaque et des fibres lisses par opposition aux canaux de type N présents sur les neurones et de type T présents au niveau des glandes sécrétrices). On distingue trois groupes dont les deux derniers sont représentés principalement chacun par une seule substance : les dihydropyridines (comme la nifédipine (Adalate*), la nicardipine (Loxen*), l’amlodipine (Amlor*)) ; les phenyl-alkylamines : le verapamil (Isoptine*) ; et les benzothiazépines : le diltiazem (Tildiem*).

Propriétés pharmacocinétiques

Tous résorbés per os avec une biodisponibilité suffisante. Leur demi-vie est variable.
L’amlodipine se caractérise par une longue demi-vie (35 h) et une longue durée d’action permettant une administration par jour. La nifédipine au contraire a une demi-vie courte de quelques heures. Pour pallier cet inconvénient, des formes galéniques à libération prolongées ont été développées. Ils sont métabolisés à des degrés divers par le foie en métabolites dont certains sont actifs. Le vérapamil subit un intense métabolisme hépatique de premier passage.

Propriétés pharmacodynamiques

Les antagonistes calciques bloquent les canaux calciques voltage-dépendants (le site de fixation est différent entre les trois classes d’antagonistes calciques). Ce blocage induit :

• Au niveau des fibres cardiaques une réduction de l’entrée de calcium lors du potentiel d’action ce qui réduit la contractilité et ralentit la conduction auriculo-ventriculaire. Au niveau du nœud sinusal, le blocage des canaux calciques aboutit à une réduction de l’automaticité sinusale (= baisse de la fréquence cardiaque). Donc effets inotrope, dromotrope et chronotrope négatifs.
• Une relaxation des fibres lisses vasculaires entraînant une baisse des résistances artérielles et donc une baisse de la pression artérielle.
  Cette baisse de pression artérielle entraîne une stimulation sympathique réflexe et une stimulation du système rénine angiotensine (mécanismes compensateurs).
  Les autres fibres lisses sont moins sensibles aux antagonistes calciques que les fibres vasculaires. Une relaxation peut être mise en évidence au niveau bronchique, gastro-intestinal et utérin.

On obtient ainsi deux types de profil d’antagoniste calcique, selon que l’effet vasculaire ou que l’effet cardiaque est prédominant (dépendant de l’affinité de l’antagoniste calcique pour les canaux vasculaires et cardiaques) :


Les dihydropyridines sont les antagonistes calciques à action vasculaire préférentielle, le verapamil a une action cardiaque préférentielle, le diltiazem se situe entre les deux.
Les antagonistes calciques sont donc des anti-hypertenseurs et des substances anti-ischémiques cardiaques pour les antagonistes calciques comme le verapamil ou le diltiazem. En effet, l’action vasorelaxante au niveau coronaire augmente le débit coronaire et l’apport en oxygène au myocarde. Les actions inotrope et chronotrope négatives diminuent la consommation myocardique en oxygène. Ces deux actions sont donc potentiellement anti-ischémiques. Cet avantage potentiel est annulé en cas de stimulation sympathique réflexe importante, ce qui est le cas avec les dihydropyridines.
Le verapamil (et d’autres antagonistes calciques) bloque la glycoprotéine P 170 responsable du transport de nombreux médicaments vers l’extérieur des cellules, notamment les médicaments anti-cancéreux vers l’extérieur des cellules cancéreuses. Une augmentation de l’expression de la protéine P170 est à l’origine d’une résistance à la chimiothérapie. On a ainsi montré in vitro que le verapamil entraînait une disparition partielle de la résistance à de nombreux anti-cancéreux. Des études cliniques suggèrent des effets similaires chez les malades.

Effets indésirables

• Hypotension artérielle (par excès d’efficacité)
• Les dihydropyridines induisent une stimulation sympathique réflexe, surtout dans le cas de celles à action courte et brutale comme la nifédipine (adalate*). D’où le développement de formes à « libération prolongée » pour fournir une « cinétique d’action amortie » et éviter les effets néfastes de « pic ».
• Œdème des chevilles : survient chez 10 à 20 % des patients au bout de quelques semaines de traitement, de mécanisme mal compris.
• Bradycardie sinusale, bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire avec le verapamil ou le diltiazem en cas de fragilité et d’hypersensibilité des cellules du tissu nodal cardiaque aux effets des antagonistes calciques.
• Décompensation cardiaque chez l’insuffisant cardiaque par effet inotrope négatif (surtout en cas d’association avec les beta-bloquants)
• Constipation par effet relaxant intestinal

Usage et précautions d’emploi

Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle, insuffisance coronarienne.
Comme anti-ischémiques en cas d’infarctus du myocarde sans onde q pour le diltiazem
Traitement chronique de l’insuffisance coronaire (surtout en cas de phénomènes de spasmes coronaires surajoutés aux lésions athéromateuses)
La nimodipine a été développée et est commercialisée pour réduire le spasme associé aux hémorragies méningées. La nimodipine aurait une affinité particulière pour les vaisseaux cérébraux.

Interaction et association

La stimulation du système sympathique et du système rénine angiotensine par les antagonistes calciques justifie leur association dans le traitement au long cours de l’hypertension artérielle avec les beta-bloquants ou les inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

Réponses compensatrices à l’action des vasodilatateurs ; 1 : effet bloqué par les diurétiques, 2 : effet bloqué par les beta-bloquants