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Pharmacologie

Table des matières

Informations générales

Introduction

1 - Le développement du médicament

2 - Méthodologie des essais de médicaments

3 - Ordonnance et règles de prescription

4 - Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments

5 - Médicaments génériques

6 - Mécanisme dâ???édicaments

7 - La iatrogènie induite par le médicament

8 - Prescription dans des populations particulières

9 - Pharmacologie cardio-vasculaire

10 - Système nerveux autonome

11 - Les antalgiques centraux ou opioïdes

12 - Les antalgiques périphériques purs

13 - Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

14 - Corticostéroides

15 - Neurologie - Psychiatrie

16 - Endocrinologie - Métabolisme

17 - Contraception hormonale

18 - Pharmacologie des anti-viraux

19 - Antibactériens

20 - Antinéoplasiques - immunomodulateurs

21 - Anti-rétroviraux


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traduction HTML V2.8
V. Morice


Chapitre 9 - Pharmacologie cardio-vasculaire

 

9.3 - Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II

 

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) sont des inhibiteurs compétitifs de l’enzyme de conversion qui dégrade l’angiotensine I en angiotensine II (peptide actif) et la bradykinine en peptides inactifs. Les inhibiteurs des récepteurs AT1 de l’angiotensine II et ont des effets très semblables à ceux des IEC, moins ceux résultant de l’inhibition de la dégradation de la bradykinine.

9.3.1 Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC)

Ils sont très nombreux : captopril (lopril*, le premier mis sur le marché), enalapril (Renitec*), périndopril (Coversyl*), quinapril (Acuitel*), lisinopril (Zestril*) etc…

Propriétés pharmacocinétiques
D’une manière générale, ces produits sont bien résorbés par voie orale. Ils sont soit actifs directement (captopril), soit transformés en métabolites actifs par désestérification (enalapril transformé en enalaprilate actif). Tous les IEC sont éliminés essentiellement par le rein. Les posologies doivent être réduites en cas d’insuffisance rénale.
Leur demi-vie d’élimination et parallèlement leur durée d’action est variable d’un composé à l’autre, allant de moins de 3 heures pour le captopril à plus de 24 heures pour le lisinopril. Ils sont ainsi administrés en une ou deux prises par jour.
Propriétés pharmacodynamiques
Ils inhibent la synthèse de l’angiotensine II et inhibent la dégradation de la bradykinine. Ils suppriment donc les actions de l’angiotensine II qui est un puissant vasoconstricteur et qui stimule la libération d’aldostérone (rétention hydro-sodée) par la cortico-surrénale. Ils inhibent l’augmentation induite par l’angiotensine II de la libération de noradrénaline (effet pré-synaptique), et l’effet de stimulation de la croissance cellulaire et de la production de collagène par les fibroblastes. La bradykinine a des effets tissulaires locaux de vasodilatation par stimulation de la production de NO (oxide nitrique) et de prostaglandines vasodilatatrices. Ces effets sont donc favorisés par les IEC.
Les IEC induisent ainsi une baisse de la pression artérielle par réduction des résistances artérielles et artériolaires périphériques. La chute tensionnelle est d’autant plus importante que le système rénine angiotensine aldostérone est stimulé (comme par un régime hypo-sodé ou par un traitement diurétique). Cette propriété a d’ailleurs été utilisée pour tester le niveau de stimulation du système rénine angiotensine. L’effet hypotenseur ne s’accompagne pas généralement de tachycardie réflexe car d’une part l’hypotension induite reste modérée et d’autre part secondairement à la suppression de l’effet pré-synaptique de l’angiotensine II qui augmente la libération de noradrénaline. Lors des traitements chroniques, les IEC s’opposent aux processus d’hypertrophie cardiaque et artérielle par inhibition des effets trophiques de l’angiotensine II.
Cette action explique également les effets anti-athéromateux observés expérimentalement sur certains modèles expérimentaux. La réalité de cet effet chez l’homme reste cependant à démontrer.
Les IEC en supprimant l’effet vasoconstricteur de l’angiotensine II sur l’artériole efférente du glomérule peuvent diminuer la filtration glomérulaire. L’importance de cet effet dépend du degré de dépendance de la filtration glomérulaire vis à vis de la présence d’angiotensine II. Ceci explique que dans certains cas, une insuffisance rénale puisse apparaître après institution d’un traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion. Cet effet de réduction de la filtration glomérulaire par les IEC a été mis à profit pour protéger la fonction rénale et réduire la protéinurie chez certains sujets diabétiques notamment.
L’inhibition de la dégradation de la bradykinine par les IEC potentialise leurs effets vasodilatateurs et restaure la fonction endothéliale des artères et artérioles si elle était altérée (comme c’est le cas avec le tabac, l’hyperlipidémie, l’hypertension artérielle, le diabète).
Effets indésirables
  • Risque d’insuffisance rénale en cas de sténose de l’artère rénale (car dans ce cas la vasoconstriction post-glomérulaire due à l’angiotensine II est indispensable pour maintenir une pression de filtration suffisante). Ce risque est important en cas de sténose rénale bilatérale ou de sténose sur rein unique. Chez les sujets âgés une sténose de l’artère rénale par athérosclérose est loin d’être exceptionnelle.
  • Hypotension artérielle (expose aux vertiges et chutes chez le sujet âgé)
  • Toux : elle est favorisée par l’inhibition de la dégradation de la bradykinine. Sa fréquence est cependant très variable d’une population de patients à l’autre. Elle oscille entre quelques % à 20 %. Elle impose souvent l’arrêt du traitement. Elle est croisée avec les différents IEC.
  • Angio-œdème : il s’agit d’un effet indésirable rare (< 1 %) mais potentiellement grave. Il met en jeu là encore très probablement la bradykinine. Il se traduit par un gonflement des tissus sous-cutanés de la face et du cou. En l’absence d’arrêt l’œdème peut s’étendre et mettre en danger la vie du patient.
  • Hyperkaliémie : les IEC peuvent induire une hyperkaliémie en cas d’insuffisance rénale et d’association avec un diurétique de type anti-aldostérone (spironolactone).
  • Avec le captopril, une toxicité hématologique a été rapportée dans de rares cas : neutropénie, pancytopénie. Aux fortes doses utilisées initialement, des modifications du gôut ont été observées.
Usage et précautions d’emploi
Indications thérapeutiques
Hypertension artérielle, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde.
L’efficacité anti-hypertensive des IEC est comparable à celle des autres grandes catégories d’anti-hypertenseurs. Dans l’insuffisance cardiaque, la réduction des résistances artérielles périphériques abaisse la résistance à l’éjection ventriculaire, les volumes ventriculaires, le travail cardiaque et améliore le pronostic à long terme des patients insuffisants cardiaques à tous les stades de la maladie. Dans le cadre de l’infarctus du myocarde, les IEC préviennent le « remodelage ventriculaire » c’est à dire la dilatation, la déformation de la cavité ventriculaire après un infarctus, surtout lorsque l’étendue de l’infarctus a été suffisamment importante pour altérer la fonction ventriculaire.
Les IEC chez les patients insuffisants coronariens préviennent la survenue des complications de la maladie. Ceci a pu être démontré avec le ramipril au cours de l’étude HOPE.
Interactions et associations
Intérêt de l’association des IEC avec :
  • Les diurétiques :
    thiazidiques, furosémide. Un effet synergique de cette association est obtenu dans l’hypertension artérielle et l’insuffisance cardiaque. Les diurétiques stimulent en effet le système rénine angiotensine aldostérone ce qui limite leur efficacité anti-hypertensive et dans l’insuffisance cardiaque. Certains IEC sont d’emblée commercialisés sous forme d’association avec un diurétique (hydrochloriothiazide : co-rénitec par exemple avec l’enalapril)
  • Les Bêta-bloquants :
    En diminuant la sécrétion de rénine, les beta-bloquants renforcent l’action des IEC.

Associations potentiellement délétères :
IEC et diurétiques distaux : risque d’hyperkaliémie surtout si insuffisance rénale
IEC et AINS (y compris l’aspirine mais uniquement aux doses supérieures à 160 mg/j) : les AINS en inhibant la synthèse des prostaglandines dont certaines sont vasodilatatrices antagonisent une partie des effets vasodilatateurs des IEC et réduisent ainsi une partie de leurs effets anti-hypertenseurs.
Population à risque
Les IEC sont contre-indiqués chez la femme enceinte
Les IEC ne doivent pas être associés aux diurétiques distaux en cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min)
Risque d’angio-œdème chez les patients allergiques aux IEC (allergie croisée avec tous les IEC).

Sites d’action des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (1) : blocage de la conversion d’angiotensine I en angiotensine II et inhibition de la dégradation de la bradykinine. Seuls les effets de l’angiotensine II sont bloqués par les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (2).

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9.1 - Introduction et données générales
9.2 - Les diurétiques
9.3 - Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II
9.4 - Vasodilatateurs
9.5 - Médicaments inotropes positifs
9.6 - Anti-arythmiques
9.7 - Hypolipémiants
9.8 - Médicaments de l’hémostase
9.9 - Anti-agrégants plaquettaires
9.10 - Thrombolytiques
9.3.1 - Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC)
9.3.2 - Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II