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Pharmacologie

Table des matières

Informations générales

Introduction

1 - Le développement du médicament

2 - Méthodologie des essais de médicaments

3 - Ordonnance et règles de prescription

4 - Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments

5 - Médicaments génériques

6 - Mécanisme dâ???édicaments

7 - La iatrogènie induite par le médicament

8 - Prescription dans des populations particulières

9 - Pharmacologie cardio-vasculaire

10 - Système nerveux autonome

11 - Les antalgiques centraux ou opioïdes

12 - Les antalgiques périphériques purs

13 - Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

14 - Corticostéroides

15 - Neurologie - Psychiatrie

16 - Endocrinologie - Métabolisme

17 - Contraception hormonale

18 - Pharmacologie des anti-viraux

19 - Antibactériens

20 - Antinéoplasiques - immunomodulateurs

21 - Anti-rétroviraux


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traduction HTML V2.8
V. Morice


Chapitre 7 - La iatrogènie induite par le médicament

 

 

7.3 La prévention des effets indésirables

7.3.1 Le choix du traitement

Dans la plupart des situations médicales, le médicament n’est qu’un outil thérapeutique parmi d’autres, et en matière de médicaments, il y a habituellement plusieurs possibilités parmi lesquelles il faut faire un choix.

Un des éléments du choix est l’efficacité optimale, mais l’autre est la sécurité.

Si ce qu’on veut traiter n’est ni grave ni trop évolutif, on peut préférer un traitement dont l’efficacité est modérée, mais la sécurité très bonne. À l’inverse, dans certaines situations où il existe un risque vital, on peut être amené à choisir un médicament très efficace alors même qu’on sait que, par ailleurs, il présente des risques importants.

Pour un malade donné, selon ses caractéristiques particulières, certains risques peuvent être considérés comme plus ou moins gênants : ainsi, il n’est pas gênant de prescrire un médicament tératogène à un homme... Certains sujets peuvent considérer les nausées comme un ennui mineur, d’autres comme un inconfort insupportable... Dans la mesure où tout médicament présente des effets multiples, dont certains sont indésirables, il faut peser avec le sujet qui doit être traité, les inconvénients respectifs des diverses éventualités.

Enfin, la connaissance d’antécédent allergique à certains médicaments, ou d’une réaction indésirable d’autre mécanisme peut-être un élément important pour orienter un choix entre plusieurs traitements possibles. Il faut donc avant toute prescription, toujours demander au malade s’il a déjà pris ce médicament ou un médicament du même genre et comment il l’a toléré. Il sera important de recueillir des éléments les plus précis possibles, afin de ne pas passer à coté d’un antécédent pertinent, et de ne pas non plus limiter abusivement les possibilités thérapeutiques.

7.3.2 Le choix de la dose

7.3.2.1 La première dose

L’introduction d’un traitement peut, induire l’apparition de contre régulations, qui à la longue, limiteront l’effet ; ceci explique pourquoi l’effet des toutes premières doses de certains médicaments est beaucoup plus importante que l’effet de ces mêmes doses utilisées de façon prolongée : les contre régulations ne sont pas encore en place. C’est ce qu’on appelle « l’effet de première dose ». Ainsi peut-on comprendre que certains médicaments anti-hypertenseurs doivent être utilisés, en particulier chez les personnes âgées dont les artères craignent les « à coup » plus que les autres, à dose progressivement croissantes. Il en est de même de certains psychotropes.

Cette stratégie devra être utilisée quand c’est possible. Mais lorsque l’effet recherché doit être obtenu rapidement, ou quand l’utilisation de doses faibles est inacceptable, ce n’est pas applicable. Par exemple, augmenter petit à petit les doses d’un antibiotique risquerait de sélectionner ceux des germes les plus résistants à cet antibiotique ce qui serait particulièrement nocif pour le malade et pour la collectivité.

7.3.2.2 La dose habituelle

Il existe pour la plupart des médicaments des doses moyennes à utiliser dans chaque indication ; elles ont été testées dans des essais cliniques, et on connaît leurs effets. Cependant, dans certains cas, cette dose doit être adaptée en fonction de l’âge, du poids du sujet, et de la qualité de ses émonctoires (fonctions hépatique et rénale).

En outre, lorsqu’il existe plusieurs traitements pris simultanément, il peut exister des interactions (souvent prévisibles) entre ceux-ci, conduisant un des médicaments à être moins éliminées que d’habitude, donc à être en surdosage (relatif), à moins de baisser d’emblée les quantités administrées.

7.3.3 La détection précoce des effets indésirables

Beaucoup d’effets indésirables médicamenteux s’aggravent si le traitement n’est pas interrompu. Ainsi, une neutropénie deviendra une agranulocytose, avec ses risques infectieux. Ou bien, une atteinte rénale mineure et réversible deviendra une atteinte rénale majeure et irréversible. Ou bien on passera de petites hémorragies gingivales à des saignements mettant la vie en danger.

Il est donc important que le médecin prescrive les examens utiles à cette détection, que le malade ait compris pourquoi il faut les faire, et qu’il ait la possibilité de les faire faire, enfin, que les résultats de l’examen soient lus est interprétés rapidement par le médecin ou par toute autre personne compétente (le malade lui-même s’il est bien formé).

Réflexion :

dans une nouvelle classe de médicaments, le second présente toujours ou presque, lors des essais cliniques avant la mise sur le marché, une bonne partie des effets indésirables du premier, mais ces effets sont moins graves. À chaque fois il faut réfléchir à la raison de ce qu’on observe : le second a-t-il été surveillé mieux que le premier ? Avait-on prévu d’arrêter le traitement dès les premiers signes de certains effets, attendu ? Ou bien le second est-il réellement moins toxique ?

7.3.4 Les modalités de l’arrêt du traitement

Pour un assez grand nombre de médicaments, dont l’introduction dans l’organisme suscite la mise en place de contre régulations, l’arrêt brutal de l’exposition démasque parfois la présence résiduelle de ces contre régulations, qui peuvent persister au-delà de la présence du médicament dans l’organisme.

Ainsi, la présence de certains médicaments anxiolytiques (et antiépileptiques) mettent en route des régulations au niveau de certains récepteurs ; au moment où l’exposition à ces médicaments cesse brutalement, on peut voir apparaître des crises convulsives. De même, l’arrêt de divers anti-hypertenseurs peut se manifester par l’apparition de crise hypertensive (qui n’existaient pas à l’instauration du traitement).

7.3.5 Le suivi ou l’observance du traitement

Personne ne prend les médicaments qu’on lui prescrit exactement comme c’est écrit sur la prescription. Aussi, si le prescripteur sait exactement ce que le malade doit faire, il est important qu’il demande au malade s’il a pu prendre régulièrement son traitement et sinon, ce qu’il a pu faire. Et le cas échéant, comment il pourrait l’aider à être plus près de ce qu’il faudrait faire.

Si on se souvient que des traitements prescrits par les médecins (avec beaucoup d’assurance) se sont finalement révélés nocifs lorsque des études appropriées ont été conduites, on devient moins souvent catégorique sur ce que le malade doit faire, et on observe de plus près ce qu’il fait de ses médicaments, en cherchant pourquoi il le fait.

Mais il est bien démontré (par exemple) que lorsque les immunosuppresseurs sont bien pris, les rejets de greffe sont beaucoup moins fréquents. Il est donc essentiel d’obtenir du sujet greffé qu’il prenne ses immunosuppresseurs de façon quasi obsessionnelle. Il a aussi été montré que l’arrêt brutal (oubli de fin de semaine, de voyage etc.) d’un traitement béta-bloqueur fait courir un risque de crise hypertensive, ou d’infarctus chez des sujets prédisposés ; il faut donc demander aux sujets qui sont traités comment ils prennent leur traitement.

7.4 Prescrire ce qu’on connaît, et savoir comment se renseigner

Un médecin doit bien connaître le maniement de ce qu’il prescrit, mais il lui faut aussi savoir s’informer sur les médicaments qui sont prescrits à « ses » malades.

Tenir ses connaissances à jour, et savoir où et comment s’informer font partie du savoir-faire absolument indispensable à tout prescripteur.

7.4.1 Les limites des connaissances, dans le domaine du risque

Lorsqu’il est mis sur le marché, un médicament aura été administré à quelques milliers de malades. Certains l’auront reçu quelques jours, d’autres quelques semaines, d’autres enfin quelques mois. Certains l’auront reçu à dose faible, d’autres à dose plus forte. Parmi ces sujets, on trouvera des hommes, des femmes, probablement pas de femmes enceintes, très peu d’enfants, assez peu de sujets âgés, assez peu de sujets cumulant plusieurs maladies et traités par de très nombreux médicaments, en résumé, assez peu de sujets dans chacun des sous-groupes qui pourraient vous venir à l’idée.

Aussi, il ne faut pas être surpris si, dans les mois et années qui suivent la commercialisation d’une nouvelle molécule, on découvre, par exemple, qu’elle aggrave le glaucome, qu’elle induit des impuissances ou une anorgasmie, que chez certains sujets génétiquement prédisposés, elle induit des anémies hémolytiques, etc.

Lors de la mise sur le marché, on peut estimer qu’on connaît les risques médicamenteux dont la fréquence dépasse environ 1 % en population générale.

Après la mise sur le marché, il se peut donc qu’on détecte encore des risques médicamenteux ayant une fréquence de 1 % ou plus, dans certains sous-groupe particuliers, ou des risques de fréquence moindre, en population générale. S’ils sont graves, c’est-à-dire s’ils peuvent laisser des séquelles, entraîner une hospitalisation, voire un décès, il est important qu’on les repère rapidement.

Pour ce qui est des fréquences, on connaît la fréquence des effets observés pendant les premiers essais, sur des malades particuliers, dans des conditions d’observations et de prise particulière, et occasionnellement, si de grandes études ont été faites, expérimentales ou épidémiologiques, on disposera d’autres chiffres, si ces études ont recueilli les effets indésirables, ce qui est loin d’être la règle.

C’est dire si on est loin de connaître la fréquence attendue d’un risque pour une population précise quelconque, par exemple les femmes de plus de soixante ans qui prennent une hormonothérapie, les jeunes sportifs qui absorbent de grandes quantités de caféine ou les hommes hypertendus.

Notons que en terme décisionnel, l’estimation personnelle d’un risque dépend certes en partie de sa fréquence, mais aussi de l’idée qu’on s’en fait et de l’estimation du bénéfice qu’on en attend ; certains trouveront tout à fait inacceptable de prendre un médicaments qui peut induire de l’acné, d’autres non ; ou un médicament qui ralentit un peu le fonctionnement intellectuel. Peu de gens accepteraient de prendre au long cours un médicament psychotrope qui présente des risques à long terme cardio-vasculaires et cancérigènes, induisant une mortalité globale supérieure à 10 % ; mais beaucoup de gens fument !

7.4.2 Contribuer à l’amélioration des connaissances : la pharmacovigilance

Le repérage des nouveaux effets indésirables ou de facteurs de risques d’effets déjà connus ne peut se faire de façon précoce que si tous les prescripteurs, et tous les observateurs potentiels acceptent de transmettre à une structure centralisatrice leurs observations de suspicion d’effets indésirables.

Ce réseau centralisateur est le système de pharmacovigilance. Tous les pays qui en ont les moyens ont mis un tel système sur pied. En France, entre l’observateur et l’unité centralisatrice liée au Ministère de la Santé, on a institué une trentaine de structures régionales, fonctionnant en réseau, comprenant des consultants spécialistes dans le domaine du médicament et qui peuvent être appelés par les médecins, pharmaciens, infirmières, sage-femme, dentistes, etc. pour discuter d’un problème médicamenteux qui se pose à propos d’un malade. Parmi les problèmes difficile à résoudre, on trouve bon nombre de suspicions d’effets indésirables, que ces structures vont enregistrer et transmettre.

Si la même suspicion est transmise plusieurs fois à propos du même médicament, et s’il ne s’agit pas de la survenue d’un événement très banal chez des sujets exposés à un médicament très utilisé, ces suspicions constitueront un signal.

À partir de là on pourra décider de mener des enquêtes focalisées, ou des études épidémiologiques bien construites. En effet, on sait que mener des études épidémiologiques tous azimuts ne sert à rien. En l’absence de signal, on ne sait vraiment pas dans quelle direction il faut regarder.

Signaler une erreur est difficile, mais tout aussi important, car si dire je me suis / il s’est trompé ne permet pas de progresser vers une prévention collective, dire « je n’ai pas vu la nouvelle précaution d’emploi / posologie / compris la mention / etc. » signifie peut-être que l’ensemble des médecins / spécialistes / infirmières n’a pas été correctement averti, et qu’il est urgent de le faire...

7.4.3 Le repérage et le diagnostic d’un effet indésirable, l’imputabilité

Lorsqu’un effet indésirable se produit chez un sujet qui prend un médicament, il peut s’agir d’une coïncidence entre un événement médical intercurrent survenant par hasard à ce moment-là, - ou pas par hasard (effets nocebo) -, ou d’une manifestation liée à la présence du médicament.

La réflexion sur le rôle causal (l’imputabilité) du médicament se construit autour d’éléments chronologiques d’une part, et de l’analyse de l’ensemble des causes possibles et de leur probabilité d’autre part. Dans un second temps, et ceci étant fait, on prend en compte la probabilité a priori qu’un tel événement survienne en cas d’exposition à ce médicament, probabilité qu’on estime à partir des études antérieures, c’est-à-dire à partir de la bibliographie.

L’analyse chronologique consiste tout simplement à s’assurer que les premiers signes de la pathologie qu’on observe sont bien survenus après le début du traitement, et non avant. Puis à regarder si la régression survient de façon parallèle à l’arrêt du médicament, ce qui sera un argument de poids en faveur d’une relation de causalité ; ce n’est pas la preuve certaine, sauf si la régression spontanée d’une telle pathologie est très inhabituelle.

On aimerait disposer de signe particulier, cliniques ou biologiques, qui signerait l’étiologie médicamenteuse. Malheureusement, de tels signes n’existent pas.

Ainsi, devant tout événement médical qu’on soupçonne d’être un effet indésirable médicamenteux, si on veut faire la preuve du rôle du médicament, il faudra faire la preuve que la majorité des autres causes possibles est écartée.

7.5 Les effets les plus fréquemment observés actuellement

Les effets qui amènent le plus souvent à l’hôpital (les seuls pour lesquels on a des chiffres récents français) sont :

  • les hémorragies sous anticoagulants, car obtenir un effet stable et une surveillance correcte avec de tels médicaments, médicaments pour lesquels la variabilité individuelle est importante, et les interactions nombreuses, n’est pas facile.
  • les atteintes digestives (souvent hémorragiques) liées aux AINS. Une bonne partie de ces effets serait évitable, si les traitements n’étaient pas continués « à vie » par des sujets âgés (avec l’aide de leur médecins et de leurs pharmaciens), alors qu’il est clair qu’ils sont certainement efficaces sur les douleurs lors des poussées d’arthrose mais qu’il n’est pas du tout démontré qu’ils soient utiles entre ces poussées, ou en tous cas plus utile que des antalgiques ayant moins de risques...

7.6 Les interactions médicamenteuses

Elles ne conduisent pas nécessairement à un risque ; elles peuvent être utilisées pour augmenter un effet bénéfique, ou diminuer un effet indésirable. Exemples : DOPA + inhibiteurs de la DOPA décarboxylase (cf antiparkinsoniens) ; association d’antibiotiques pour empêcher l’apparition de germes mutants résistants...

Mais les interactions font partie des causes possibles d’effets indésirables.

Deux mécanismes sous-jacents

  • pharmacodynamiques : ajout d’effets aboutissant à un effet visible ou trop important
  • pharmacocinétiques : modification du devenir dans l’organisme de l’un des médicaments par la présence de l’autre.

Il n’est plus possible à un médecin, de retenir toutes les interactions existantes, vu leur nombre. Mais alors, comment peut-on en éviter la survenue ?

  1. Connaître les diverses propriétés des médicaments qu’on utilise ; en effet, on peut raisonner à partir de là.
    Exemple : M1 est un adrénergique alpha bloquant ; M2 est un antidépresseur imipraminique ; il possède également un effet alpha bloquant. M1 + M2 très forte hypotension orthostatique, et un risque d’éjaculation rétrograde.
  2. Se méfier des médicaments à marge thérapeutique étroite ; les pilules, les hypnotiques, les immuno-suppresseurs, les anticoagulants, les hypoglycémiants, les antiarythmisants etc. Les médicaments à marge thérapeutique étroite sont ceux pour lesquels de faibles modifications de dose, ou plutôt de concentration tissulaire entraînent l’apparition d’effets gênants, de risques importants.
    Pour ceux-ci, on doit donc éviter absolument de les associer à un médicament susceptible de les défixer des protéïnes de stockage, à un médicament qui inhiberait leur métabolisme, ou qui augmenterait par induction enzymatique la quantité d’un éventuel métabolite toxique fabriqué, ou qui diminuerait leur élimination.

Il faut donc, pour éviter ce type d’interactions :
  • Etre capable de repérer les médicaments à marge thérapeutique étroite, et vérifier dans un ouvrage X (type livret interaction du Vidal) l’absence d’interaction
  • Repérer les groupes de médicaments à fixation protéique très importante, ceux (peu nombreux) qui sont inducteurs enzymatiques, ceux (plus nombreux) qui sont des inhibiteurs enzymatiques puissants, et réfléchir à ce qui pourrait modifier l’élimination.
  • Savoir où et comment actualiser ses connaissances.

7.7 Une autre façon de regarder, à la recherche d’une meilleure prévention

Une part, difficile à chiffrer, de la iatrogénèse médicamenteuse est due à des erreurs. Or dans de nombreux autres domaines que celui de la santé, la prévention des erreurs revêt une grande importance.

Le pilotage d’un avion, la conduite d’un train, la surveillance d’une centrale nucléaire en font partie. Et dans ces domaines, si on a depuis longtemps admis que l’erreur (humaine) est inévitable, on a aussi cherché comment faire pour que les erreurs ne conduisent pas à des catastrophes ; on a mis au point des mécanismes de contrôle des gestes qui peuvent conduire à des catastrophes et cherché des parades ; de ce fait, on analyse depuis longtemps les conditions de survenue des erreurs, qu’elles aient conduit à un accident, qu’elles aient failli y conduire (near-miss) ou qu’elles n’y aient pas conduit, pour que les conditions dans lesquelles elles apparaissent ne se trouvent plus réunies. On s’intéresse dès lors, bien plus à modifier l’environnement, qu’à pénaliser la personne en bout de chaîne qui a fait l’erreur.

Ce qui suppose d’avoir fait les études dans ce sens.

Un exemple :

Les surdosages en anticoagulant oral ne sont pas exceptionnels, et peuvent avoir des conséquences graves, si des saignements sont abondants ou se produisent dans des endroits sensibles (SNC par exemple). Faut-il plutôt faire faire des INR (examen de contrôle) plus fréquents, ou s’assurer que les résultats de l’examen de laboratoire sont transmis au médecin et lus rapidement ? Faut-il que les prescriptions soient écrites à l’ordinateur, pour éviter des erreurs de lecture ? Faut-il que tous les malades aillent à une « école d’anticoagulants » pour qu’ils n’associent pas de médicaments potentialisateurs ? Faut-il que les médecins reçoivent une formation complémentaire sur le sujet ? Les infirmières ?

Si on veut choisir la(les) mesure(s) qui peuvent avoir un impact réel, il faut étudier, pour chaque accident ou chaque erreur repèrée, tous ces facteurs, et bien d’autres, ce qui n’est pas simple. Et si on voit, après étude, que l’un des facteurs est prédominant, il faudra mettre en place un moyen de l’éviter, une parade. Parade dont il restera à tester l’efficacité préventive.

Ce mode de réflexion s’applique à l’ensemble des actions médicales, toutes susceptibles d’erreur, qu’il faut tenter de prévenir, ou dont il faut minimiser les conséquences.

La possibilité de l’erreur et ses conséquences doivent toujours entre pris en compte dans la décision de faire ou de ne pas faire un geste de soin.

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7.1 - Réflexion sur la pathologie induite par les médicaments
7.2 - Mécanisme de survenue
7.3 - La prévention des effets indésirables
7.4 - Prescrire ce qu’on connaît, et savoir comment se renseigner
7.5 - Les effets les plus fréquemment observés actuellement
7.6 - Les interactions médicamenteuses
7.7 - Une autre façon de regarder, à la recherche d’une meilleure prévention
7.3.1 - Le choix du traitement
7.3.2 - Le choix de la dose
7.3.3 - La détection précoce des effets indésirables
7.3.4 - Les modalités de l’arrêt du traitement
7.3.5 - Le suivi ou l’observance du traitement
7.4.1 - Les limites des connaissances, dans le domaine du risque
7.4.2 - Contribuer à l’amélioration des connaissances : la pharmacovigilance
7.4.3 - Le repérage et le diagnostic d’un effet indésirable, l’imputabilité
7.3.2.1 - La première dose
7.3.2.2 - La dose habituelle