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Pharmacologie

Table des matières

Informations générales

Introduction

1 - Le développement du médicament

2 - Méthodologie des essais de médicaments

3 - Ordonnance et règles de prescription

4 - Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments

5 - Médicaments génériques

6 - Mécanisme dâ???édicaments

7 - La iatrogènie induite par le médicament

8 - Prescription dans des populations particulières

9 - Pharmacologie cardio-vasculaire

10 - Système nerveux autonome

11 - Les antalgiques centraux ou opioïdes

12 - Les antalgiques périphériques purs

13 - Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

14 - Corticostéroides

15 - Neurologie - Psychiatrie

16 - Endocrinologie - Métabolisme

17 - Contraception hormonale

18 - Pharmacologie des anti-viraux

19 - Antibactériens

20 - Antinéoplasiques - immunomodulateurs

21 - Anti-rétroviraux


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traduction HTML V2.8
V. Morice


Chapitre 6 - Mécanisme d’action des médicaments. Interactions médicaments - récepteurs. Relations doses, concentration, récepteurs, effets

 

6.3 - Relations doses-concentrations / récepteurs / effets

 

Un ligand lorsqu’il se fixe sur un récepteur peut l’activer (induction de l’effet) ou au contraire le bloquer.

Lorsqu’il se fixe en le stimulant, on parle d’agoniste, lorsqu’il se fixe en le bloquant, on parle d’antagoniste.

La fixation d’un ligand sur son récepteur est par définition saturable, puisque limitée par le nombre des récepteurs sur lesquels il peut se fixer.

La fixation d’un agoniste sur un récepteur induit un effet spécifique de cette fixation. L’étude de cette action comporte deux aspects : la fixation sur le récepteur d’une part et l’induction de l’effet proprement dit d’autre part. L’interaction d’un ligand (et donc d’un médicament) avec son récepteur peut donc s’analyser d’une part en terme de caractéristiques de fixation sur le récepteur (relation ligand - récepteur) et d’autre part en terme de relation dose-effet (ou concentration - effet).

6.3.1 Etude des relations ligand - récepteur (Méthodes de liaison : Binding)

L’objectif principal en pratique de ces études de relations ligand-récepteur est la détermination de la capacité de fixation, appelée affinité, du ligand pour son récepteur. Elle est caractérisée par la concentration du ligand occupant 50 % des récepteurs (constante de dissociation : Kd) sur une préparation de membranes. La détermination du Kd va permettre de savoir avec quelle affinité un ligand va se fixer sur un type de récepteur. La comparaison des différentes affinités d’un ligand pour différents récepteurs va ainsi permettre de prédire le profil pharmacologique d’un nouveau ligand et de choisir en fonction de l’objectif fixé le ligand dont le profil d’affinité correspond à l’objectif fixé. C’est la base de la sélection des substances nouvellement synthétisées et du screening pharmacologique.

La constante de dissociation Kd peut être déterminée par deux types de méthodes d’étude de la liaison (binding) du ligand à son récepteur : les méthodes dites de saturation et les méthodes dites de déplacement.

Elles sont toutes les deux basées sur le fait que la fixation du ligand à son récepteur suit la loi d’action de masse :

Image graphique8111.trsp.gif

L = ligand, R = récepteur libre, LR = complexe ligand- récepteur
K1 = constance de vitesse d’association, K-1 = constance de vitesse de dissociation

A l’équilibre : selon la loi d’action de masse, les vitesses d’association et de dissociation sont égales :
K1 (L) (R) = (RL)    ( ) = concentrations

Image graphique8212.trsp.gif

Kd = concentration du ligand donnant une occupation de la moitié des récepteurs :
En effet dans ce cas (R) = (RL)    (L) = Kd

Méthodes de saturation

Elles sont utilisées lorsque l’on peut disposer du marquage radioactif du ligand à étudier.

On ajoute à une préparation de membrane, une quantité croissante de ligand radioactif (L).

On peut ainsi déterminer le Kd et le nombre de recepteurs de la préparation de membrane

Seulement (L) et (RL) peuvent être déterminés expérimentalement :

Image graphique8313.trsp.gif

(R) = (Rtotal) - (RL)

Image graphique8414.trsp.gif

Image poly39_1.trsp.gif

Image poly39_2.trsp.gif

RL = B = Bound ; L = F = Free

Image graphique8715.trsp.gif

La deuxième méthode est dite de déplacement. On l’utilise beaucoup plus fréquemment que la précédente car la plupart du temps on ne dispose pas de marquage du nouveau ligand à étudier.

Quantité fixe de membrane

Ligand L* fixe

Ligand I ajouté

Image poly40.trsp.gif

On utilise le déplacement d’un ligand connu marqué et ajouté au préalable sur une préparation de membrane contenant le récepteur à étudier. On détermine ainsi le Ki (constante de dissociation obtenue par inhibition de la fixation d’un ligand) :

Image graphique8916.trsp.gif

Intérêt des méthodes de liaison et de détermination du Kd (ou Ki) :

  • Un ligand (agoniste ou antagoniste) aura le même Kd (ou Ki) pour un type de récepteur quelle que soit sa localisation
    On pourra comparer les affinités de ligands différents pour un même récepteur et réciproquement, on pourra comparer les affinités de récepteurs différents pour un même ligand. Ceci a permis la classification des ligands et des récepteurs. Un même ordre d’affinité (CE50, Kd ou Ki) observé avec des agonistes différents est retrouvé pour un même type de récepteur sur des organes ou tissus différents

Intérêt pour le développement des médicaments → détection de nouveaux ligands (récepteurs connus ou nouveaux récepteurs) → sélectivité d’action

Etude de la fixation d’un nouveau ligand → prédiction du profil pharmacologique → sélection des substances en fonction d’un objectif donné

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6.1 - Mécanismes d’actions des médicaments
6.2 - Les récepteurs des médicaments
6.3 - Relations doses-concentrations / récepteurs / effets
6.3.1 - Etude des relations ligand - récepteur (Méthodes de liaison : Binding)
6.3.2 - Etude de la relation dose (ou concentration) - effet des agonistes
6.3.3 - Etudes des antagonistes : caractérisation de la relation antagoniste - récepteurs - effet
6.3.4 - Relations dose / effet / temps ; notion de marge thérapeutique