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Pharmacologie

Table des matières

Informations générales

Introduction

1 - Le développement du médicament

2 - Méthodologie des essais de médicaments

3 - Ordonnance et règles de prescription

4 - Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments

5 - Médicaments génériques

6 - Mécanisme d’action des médicaments

7 - La iatrogènie induite par le médicament

8 - Prescription dans des populations particulières

9 - Pharmacologie cardio-vasculaire

10 - Système nerveux autonome

11 - Les antalgiques centraux ou opioïdes

12 - Les antalgiques périphériques purs

13 - Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

14 - Corticostéroides

15 - Neurologie - Psychiatrie

16 - Endocrinologie - Métabolisme

17 - Contraception hormonale

18 - Pharmacologie des anti-viraux

19 - Antibactériens

20 - Antinéoplasiques - immunomodulateurs

21 - Anti-rétroviraux


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traduction HTML V2.7
V. Morice


Chapitre 6 - Mécanisme d’action des médicaments. Interactions médicaments - récepteurs. Relations doses, concentration, récepteurs, effets

 

6.3 - Relations doses-concentrations / récepteurs / effets

 

6.3.3 Etudes des antagonistes : caractérisation de la relation antagoniste - récepteurs - effet

6.3.3.1 Définitions et propriétés

  1. Un antagoniste est une substance qui bloque le récepteur en se fixant soit au niveau du site d’action de la substance endogène (compétitif), soit au niveau d’un site différent (non compétitif)
  2. Un antagoniste déplace parallèlement vers la droite la relation dose effet d’un agoniste (c’est l’effet d’un antagoniste)

6.3.3.2 Analyse d’un antagonisme compétitif

Principe de base : pour un même niveau d’effet de l’agoniste sur un tissu considéré, obtenu à des concentrations différents (en présence de l’antagoniste), comprend un même pourcentage d’occupation des récepteurs. Avec ce principe, on peut déterminer le Kd d’un antagoniste en utilisant les courbes de déplacement des effets d’un agoniste. On utilise pour cela l’équation dite de Cheng et Pruschoff obtenue de la manière suivante :

Détermination de la puissance d’un antagoniste

A + R      AR B + R      BR

Image graphique9217.trsp.gif

Image graphique9318.trsp.gif

Cette dernière équation est connue sous le nom d’équation de Cheng et Pruschoff.

A est la concentration de l’agoniste qui en l’absence d’antagoniste donne un effet d’un pourcentage donné de l’effet maximal. A’ est la concentration de l’agoniste qui induit le même effet mais en présence de l’antagoniste. La répétition des courbes concentration effet de l’agoniste en présence de différentes concentrations de l’antagoniste permet d’obtenir plusieurs points de la relation entre log (A’/A - 1) et logB - logKd. Cette relation est linéaire de pente 1 lorsque l’antagonisme est compétitif. A partir des points expérimentaux on peut déduire une droite de régression linéaire. L’intersection de cette droite avec l’origine permet de calculer le Kd : à ce point, log B = log Kd. Ce point correspond à A’/A = 2, c’est-à-dire à la concentration d’antagoniste qui rend nécessaire le doublement de la dose d’agoniste pour retrouver le même effet. Le cologarithme de cette concentration (qui est celle du Kd) est appelée le pA2 de l’antagoniste. Il caractérise la puissance de l’antagoniste.

On utilise le pA2 pour comparer la puissance des antagonistes entre eux, sur une préparation donnée.

La détermination du pA2 suppose que l’on puisse obtenir l’effet maximal de l’agoniste, ce qui n’est généralement pas le cas in vivo et a fortiori chez l’homme. Pour comparer la puissance des antagonistes entre eux, on utilise alors la détermination de la CI 50 (ou DI 50), concentration qui va inhiber de 50 % l’amplitude de l’effet d’un agoniste administré à une dose donnée (non maximale).

Image poly45.trsp.gif

A = 20 % inhibition de l’effet d’une dose donnée de l’agoniste en présence d’une concentration A1 de l’antagoniste B = 80 % inhibition (dose A2 de l’antagoniste)

Remarques :

  • Pour une antagoniste on ne peut donc pas déterminer de CE50 mais pA2 (Kd)
  • On ne peut déterminer une CI50 pour un effet donné

Généralement CI50 > Kd (ou pA2), car il est nécessaire d’occuper un pourcentage important de récepteurs pour bloquer l’effet induit par l’agoniste. C’est l’inverse pour les agonistes pour lesquels le Kd est généralement supérieur à la CE50.

6.3.4 Relations dose / effet / temps ; notion de marge thérapeutique

Efficacité = concentrations efficaces au site d’action intervalle de plus ou moins grande amplitude

* Limite inférieure = inefficacité * Limite supérieure = effet maximal atteint ou non en fonction des effets indésirables

Augmentation de dose → augmentation d’effet et de sa durée → augmentation de durée proportionnelle à la demi-vie d’élimination

A chaque fois que l’on double la dose du traitement administré, l’effet se prolonge d’une durée équivalente à la demi-vie plasmatique du médicament

Marge thérapeutique
Intègre deux éléments :
  • la dose induisant les effets indésirables (EI)
  • la dose induisant les effets thérapeutiques (ET)

Marge thérapeutique = dose EI / dose ET
Marge thérapeutique grande = 10
Marge thérapeutique faible = 2
Exemples : anticoagulants, digitaliques, lithium, théophylline, aminosides
Nécessité d’ajustements rigoureux de la dose
→ Surveillance du traitement, dosages sanguins du médicament, détection des sujets à risque, métaboliseurs lents, insuffisants rénaux, hépatiques
Modulation dans le temps de l’effet des médicaments. Mécanismes d’adaptation à l’administration chronique des médicaments
L’administration d’un médicament dans l’organisme induit une perturbation de celui ci.
L’organisme va s’adapter en mettant en jeu un certain nombre de processus de contre régulations qui vont tendre à réduire l’effet des médicaments au cours du temps.
Plusieurs mécanismes régulateurs peuvent être en jeu :
  • Au niveau de l’organisme entier : régulations neuro-hormonales
  • Au niveau des récepteurs : phénomènes de désensibilisation ou d’hypersensibilisation

  1. Désensibilisation
    Atténuation de la réponse induite par un agoniste : « down regulation »
    * diminution du nombre de récepteurs
    * découpage fonctionnel entre le récepteur et l’effecteur
    désensibilisation homologue = induite par un l’agoniste
    désensibilisation hétérologue = induite par un agoniste d’un autre récepteur
  2. Hypersensibilisation « up regulation » induite par le traitement chronique par un antagoniste
    • augmentation du nombre de récepteurs
    • phénomènes possibles de rebond à l’arrêt du traitement

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6.1 - Mécanismes d’actions des médicaments
6.2 - Les récepteurs des médicaments
6.3 - Relations doses-concentrations / récepteurs / effets
6.3.1 - Etude des relations ligand - récepteur (Méthodes de liaison : Binding)
6.3.2 - Etude de la relation dose (ou concentration) - effet des agonistes
6.3.3 - Etudes des antagonistes : caractérisation de la relation antagoniste - récepteurs - effet
6.3.4 - Relations dose / effet / temps ; notion de marge thérapeutique
6.3.3.1 - Définitions et propriétés
6.3.3.2 - Analyse d’un antagonisme compétitif