Site FMPMC
     Page précédentePage suivanteSommaireVersion imprimable
   
 

Pharmacologie

Table des matières

Informations générales

Introduction

1 - Le développement du médicament

2 - Méthodologie des essais de médicaments

3 - Ordonnance et règles de prescription

4 - Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments

5 - Médicaments génériques

6 - Mécanisme d’action des médicaments

7 - La iatrogènie induite par le médicament

8 - Prescription dans des populations particulières

9 - Pharmacologie cardio-vasculaire

10 - Système nerveux autonome

11 - Les antalgiques centraux ou opioïdes

12 - Les antalgiques périphériques purs

13 - Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

14 - Corticostéroides

15 - Neurologie - Psychiatrie

16 - Endocrinologie - Métabolisme

17 - Contraception hormonale

18 - Pharmacologie des anti-viraux

19 - Antibactériens

20 - Antinéoplasiques - immunomodulateurs

21 - Anti-rétroviraux


Tous droits de reproduction réservés aux auteurs


traduction HTML V2.7
V. Morice


Chapitre 4 - Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments

 

4.4 - Métabolisme et élimination des médicaments

 

L’élimination des médicaments de l’organisme résulte de l’addition de plusieurs processus. Elle comprend la capacité métabolique de différents organes, en premier lieu le foie et l’excrétion sous toutes ses formes, en particulier rénale (urine) mais aussi hépatique (bile).

4.4.1 Biotransformations

4.4.1.1 Définition

L’analyse du métabolisme d’un principe actif est avant tout une approche descriptive des diverses voies métaboliques et de leur importance relative, ainsi que des conséquences sur l’élimination du médicament.

Le terme de métabolisme fait référence à la transformation, par une réaction enzymatique d’un médicament en un ou plusieurs autres composés actifs ou inactifs au plan pharmacologique. De nombreux tissus peuvent réaliser cette transformation (peau, poumon, rein, intestin...). Néanmoins le principal site de biotransformation est situé au niveau hépatique, dans les enzymes des microsomes. Ceci est expliqué par le flux sanguin très important du foie, organe épurateur, par rapport aux autres organes : il reçoit environ 1,5 litres de sang par minute (1,2 l par la veine porte et 0,3 l par l’artère hépatique). Les hépatocytes contiennent un grand nombre d’enzymes impliquées dans la transformation des médicaments, en particulier les réactions d’oxydoréduction, les hydroxylations ou la rupture oxydative des liaisons N-C et O-C. L’élément fondamental de ce système enzymatique est le cytochrome P450 comprenant de nombreuses isoenzymes.

Schématiquement on distingue 2 phases de métabolisme selon les processus de transformation induits par ces enzymes : les réactions de phase I et celles de phase II.

4.4.1.2 Réactions de phase I

  • Les réactions d’oxydation sont majoritairement localisées dans les microsomes hépatiques. Elles consomment du NADPH (nicotinamide phosphate réduit), de l’oxygène moléculaire et passent par les cytochromes P450.
  • Les réactions de réduction sont beaucoup moins fréquentes et moins bien explorées. La réduction n’intervient pas exclusivement au niveau hépatique mais également dans l’intestin via la flore bactérienne.
  • L’hydrolyse enfin est une voie métabolique banale, qui intervient dans le foie, dans différents tissus et même dans le plasma. Les enzymes de type des estérases sont le plus souvent non spécifiques. La réaction d’hydrolyse par clivage d’un ester ou d’un amide, est chez l’homme, très rapide.

L’oxydation, la réduction et l’hydrolyse sont des biotransformations regroupées sous le terme de « métabolisme de phase I » qui conduit à des dérivés dont les groupements fonctionnels sont le plus souvent des hydroxyles (-OH), des amines (-NH2) ou des carboxyles (-COOH).

4.4.1.3 Réactions de phase II

Les groupements fonctionnels issus des réactions de phase I peuvent être ensuite conjugués. C’est la réaction de phase II.

Les mécanismes de conjugaison chez l’homme font généralement appel à l’acide glucuronique, au glycocolle, au sulfate ou à l’acétyl.

Glucuroconjugaison. La conjugaison avec l’acide glucuronique est la plus fréquente des conjugaisons. Elle est catalysée par le système enzymatique de la glucuronyltransférase et concerne les molécules possédant un groupement hydroxylé, carboxylé ou aminé. Les glucuronides sont très hydrosolubles ce qui explique la facilité avec laquelle ils sont éliminés dans l’urine et la bile. Dans quelques cas, les esters sont instables et après hydrolyse dans l’urine ou le plasma redonnent la molécule mère.

COMPRENDRE LE METABOLISME DES MEDICAMENTS

  1. Lorsqu’un médicament est métabolisé, il l’est rarement de façon unique et plusieurs voies métaboliques sont possibles. Tous les métabolites ne sont d’ailleurs pas toujours identifiés (en particulier à cause des problèmes analytiques qui se posent pour les isoler, les caractériser et définir leur structure).
  2. Il existe une certaine spécificité pour certains substrats : les différents cytochromes ont en fonction de leur structure protéique une affinité différente pour les divers substrats
  3. Certains substrats modifient l’activité des enzymes responsables des biotransformations (augmentation = inducteur ; diminution = inhibiteur)
  4. Certaines enzymes des voies de métabolisme du médicament sont soumises à des polymorphismes génétiques qui peuvent modifier leur activité métabolique. On distinguera alors des métaboliseurs lents, intermédiaires, rapides et même ultra-rapides. Ce facteur intervient dans la variabilité entre les individus de réponse à un médicament.
  5. Les médicaments qui ont une forte affinité pour les enzymes hépatiques ont après administration orale une faible biodisponibilité due à l’effet de premier passage hépatique.

Principales isoenzymes du cytochrome P450 humain impliquées dans le métabolisme des médicaments (liste de molécules et de cytochromes non exhaustive)
  CYP1A2 CYP2C9* CYP2D6* CYP3A4
Substrat théophylline
caféine
Phenytoine
Diclofenac
Warfarine
codéine
captopril
imipramine
fluoxétine
metoprolol
ciclosporine
tacrolimus
ketoconazole
midazolam
statine
Inhibiteur cimétidine
quinolones
fluvoxamine
Isoniazide
ritonavir
quinidine
fluoxetine
macrolides
naringenine (jus pamplemousse)
Antifungiques azolés
Antiprotéases
Inducteur rifampicine
omeprazole
cigarette
rifampicine   carbamazépine
phénytoine
phénobarbital
Millepertuis (tisanes...)

* = polymorphisme génétique avec retentissement fonctionnel

Classification des cytochromes
Image graphique733.trsp.gif
Famille = 40 % Homologie Acides Aminés
Sous-Famille = 55 % Homologie d’Acides Aminés

4.4.1.4 Cas particulier des énantiomères

Un point précis du métabolisme mérite d’être souligné : les isomères. En effet, de nombreux médicaments possèdent dans leur structure chimique un carbone asymétrique, de sorte qu’ils ne sont pas uniques mais existent sous forme racémique. Les énantiomères, qui au plan physico-chimique ne diffèrent que par leur pouvoir rotatoire, ont souvent des propriétés pharmacodynamiques très différentes, en terme d’activité. Bien plus, les voies métaboliques ne sont pas les mêmes pour chaque énantiomère. L’exemple le plus ancien et le mieux étudié est celui de la warfarine, un anticoagulant antivitamine K. Chez l’homme (et non chez l’animal) la S (-) warfarine est 5 fois plus puissante que la R (+) warfarine, mais l’élimination de cette dernière est plus lente : la demi-vie de la R-warfarine est en moyenne de 37 heures contre 25 pour la S-warfarine. De plus la S (-) warfarine est d’abord oxydée tandis que la R (+) warfarine est majoritairement réduite. Les conséquences cliniques de ces différences se trouvent dans la grande variabilité interindividuelle des réponses à une dose donnée et dans les interactions médicamenteuses variant avec les produits coadministrés (ex. : phénylbutazone).

4.4.2 Elimination

4.4.2.1 Elimination hépatique

Outre ses capacité métaboliques, le foie participe à l’excrétion des médicaments hors de l’organisme par le biais du système biliaire.

Après excrétion dans la bile, le médicament se retrouve dans la lumière intestinale où il peut être réabsorbé : c’est le cycle entéro-hépatique.

4.4.2.2 Elimination rénale

La plupart des molécules sont éliminées dans les urines, soit sous forme inchangée, soit sous forme de produits de dégradation. Le plus souvent les médicaments ou leurs métabolites ont une masse moléculaire bien inférieure à 5000 et sont de ce fait filtrés par le glomérule. Seule la partie non fixée est filtrée.

La réabsorption tubulaire intervient tout au long du néphron. Il s’agit le plus souvent d’un processus passif qui est influencé par le degré d’ionisation du médicament : seule la fraction non ionisée au Ph urinaire est réabsorbée. Cette propriété est utilisée dans certains surdosages pour accélérer l’élimination du médicament en alcalinisant les urines pour bloquer la réabsorption.

Une sécrétion active est également observée pour quelques molécules, entre autres des cations ou anions qui sont sécrétés dans la lumière du tubule par des systèmes de transport spécifiques, consommant de l’énergie et à capacité saturable. On peut donc observer des phénomènes de compétition.

4.4.2.3 Autres voies d’excrétion

Les autres voies (salivaires, pulmonaire…) sont usuellement négligeables par rapport aux voies rénale et hépatique.

Néanmoins on soulignera l’importance de la voie lactée pouvant donner des risques d’intoxications du nourrisson lors de l’allaitement.

4.4.3 Quantification du métabolisme et de l’élimination

4.4.3.1 Notion de clairance

La capacité globale de l’organisme à éliminer une molécule est la clairance, définie comme le volume de plasma totalement épuré par unité de temps ; elle est ainsi habituellement exprimée comme un débit en ml/min.

La clairance totale est égale à la somme des clairances de chaque organe susceptible d’intervenir dans l’élimination du médicament : clairance rénale, hépatique, intestinale, pulmonaire, etc.

La notion de clairance recouvre deux aspects complémentaires l’un de l’autre :

  • la biotransformation du composé parent en métabolites dans les différents organes (foie++, intestin, peau, etc.),
  • l’excrétion du composé inchangé par les voies classiques (rein++, voies biliaires, sueur, larmes, etc.).

On peut aussi définir la clairance d’un organe qui traduit la capacité de cet organe à extraire un médicament d’un volume sanguin par unité de temps. On s’intéresse plus particulièrement à la clairance hépatique et la clairance rénale.

4.4.3.2 Notion de coefficient d’extraction

Pour un organe on a :

Clairance = Débit sanguin(Q) × Coefficient d’extraction de l’organe

et

Image graphique744.trsp.gif

La capacité d’un organe à éliminer un médicament est ainsi exprimée par la fraction du flux sanguin le traversant qui est complètement épurée du médicament par unité de temps. Cette fraction est définie comme le coefficient d’extraction E.

Les médicaments peuvent ainsi être divisés en plusieurs groupes selon leur comportement au niveau de l’organe. On définit classiquement les médicaments en :

  • fortement extraits si E > 0,7
  • moyennement extraits quand 0,3 < E < 0,7
  • faiblement extraits quand E < 0,3

Lorsque la molécule est totalement extraite du sang lors de son passage à travers l’organe, la clairance (Cl) du médicament est égale au débit sanguin à travers ce même organe :

Image graphique755.trsp.gif

Or Cl = Q × E donc ici Cl = Q.

Exemple : D’une façon simple, la clairance hépatique indique le volume virtuel de sang perfusant le foie qui est totalement débarrassé du médicament par unité de temps. Le flux sanguin hépatique est normalement de 1,5 l/mn chez l’adulte de 70 kg. Si le médicament est essentiellement éliminé sous forme de métabolites par le foie et que son coefficient d’extraction est de 0,50, la clairance hépatique de ce produit sera donc de 0,75 l/mn pour ce sujet. A contrario, un coefficient d’extraction proche de zéro signifie que la clairance hépatique est très faible et donc qu’il ne participe pas à l’élimination de ce médicament.

Classification de différents médicaments selon leur coefficient d’extraction hépatique (Eh) ou rénal (Er)
  faiblement extrait 0 < E < 0,3 moyennement extrait 0,3 < E < 0,7 Fortement extrait 0,7 < E < 1
Extraction hépatique (Eh) phénytoïne
diazépam
théophylline
codéine
nortriptyline
quinidine
aspirine
désipramine
morphine
propranolol
Extraction rénale (Er) Furosémide pénicillines Glucuronoconjugués

4.4.3.3 Clairance hépatique

La clairance hépatique se décompose en deux :

  • clairance métabolique
  • clairance biliaire

Clairance métabolique
Elle dépend d’une part de la clairance intrinsèque qui est la capacité du ou des systèmes enzymatiques hépatiques à métaboliser le médicament indépendamment des autres facteurs (débit sanguin par exemple). Elle traduit la fonction brute du foie.
Elle dépend d’autre part de la fraction libre plasmatique du médicament qui est fonction du degré de fixation protéique.
On peut alors distinguer 2 situations :
  • Lorsque le foie extrait fortement un médicament (Eh > 0,7), l’élimination métabolique est dite débit-dépendent. En effet Eh tend vers 1 alors Clh = Qh × Eh = Qh. Tous les facteurs qui influenceront le débit hépatique (cf infra) modifieront donc l’élimination de ce médicament.
  • Lorsque le foie extrait faiblement un médicament (Eh < 0,3), l’élimination dépend de la clairance métabolique (fraction libre du médicament et clairance intrinsèque)
Clairance biliaire
C’est la capacité du système biliaire à éliminer le médicament. Ce système élimine principalement les molécules de forte masse moléculaire. La sécrétion biliaire est le plus souvent active par le biais de transporteurs.
Facteurs influencant la clairance hépatique
  • Modification du débit sanguin hépatique : Insuffisance cardiaque ; Shunt porto-cave, repas, médicaments (béta-bloquants, verapamil…)
  • Modification de la clairance intrinsèque : Induction & Inhibition enzymatique (cf supra) ; polymorphismes génétiques ; insuffisance hépato-cellulaire ; hypoxie ; âge
  • Modification de la fraction libre : cf distribution
  • Modification de la clairance biliaire : cholestase intra et extrahépatique

4.4.3.4 Clairance rénale

On a par définition Clr = Qr × Er

Mais aussi :

Cl rénale = Cl filtration + Cl sécrétion - Cl réabsorption

Facteurs influencant la clairance rénale
  • Modification du débit de filtration glomérulaire : Insuffisance rénale, insuffisance cardiaque, âge
  • Modification de la sécrétion tubulaire : Insuffisance rénale ; insuffisance cardiaque ; âge ; interaction médicamenteuse
  • Modification de la réabsorption tubulaire : pH, débit fraction filtrée, âge
  • Modification de la fraction libre : cf distribution

4.4.3.5 Calcul de la clairance

La clairance sanguine totale (ou systémique) est généralement calculée à partir des données sanguines du médicament obtenues après injection intraveineuse (bolus) selon la formule :

Image graphique766.trsp.gif

Si l’on administre le médicament par voie orale, il faut dans le calcul de la clairance tenir compte de la fraction qui atteint réellement la circulation, ce que l’on exprime par :

Image graphique777.trsp.gif

F est la biodisponibilité

Remarque
Si l’on ne pondère pas par la fraction F, cela revient à surestimer la clairance ; à l’extrême si la molécule n’est que peu résorbée au niveau du tractus gastro-intestinal, les concentrations sanguines seront très faibles, la surface sous la courbe tendra vers zéro et la clairance sera très élevée, donnant l’illusion d’une grande capacité d’élimination d’une dose de médicament alors qu’en fait ce médicament n’a jamais atteint la circulation.

La clairance rénale est aussi facilement calculable puisque l’on peut doser dans les urines la quantité de médicament éliminé.

Par contre, la clairance hépatique est difficile à quantifier (la clairance biliaire nécessiterait de réaliser des prélèvements biliaires, la clairance intrinsèque est difficile à mesurer…).

On peut alors la déduire en considérant :

Clairance totale = Clairance rénale + Clairance non rénale (= hépatique notamment)

4.4.4 Demi-vie d’un médicament

Un paramètre synthétique est largement utilisé pour exprimer l’élimination d’un médicament de l’organisme : la demi-vie. La t1/2 correspond au temps nécessaire pour passer d’une concentration plasmatique à sa moitié, quel que soit le niveau de cette concentration. Le facteur de proportionnalité, entre la dose administrée et la concentration plasmatique, est le volume de distribution. Une autre manière d’exprimer la même notion est de considérer la t1/2 comme le temps mis pour diminuer de moitié la quantité totale de molécule contenue dans l’organisme quelle que soit la dose.

Généralement la demi-vie est calculée à partir des concentrations plasmatiques mesurées durant la phase d’élimination.

Image graphique788.trsp.gif

C1 est la concentration au temps 1 et C2 la concentration au temps 2.

L’élimination de la molécule inchangée ne peut se faire qu’à partir des organes d’élimination, en contact avec le sang ou le plasma. Comme par ailleurs la quantité de médicament dans le sang ou le plasma à tout moment dépend du volume de distribution, la vitesse de disparition du médicament dépendra à la fois de la clairance et du volume de distribution. D’où :

Image graphique799.trsp.gif

Pour une clairance élevée, les molécules à petit volume de distribution, donc à concentrations plasmatiques élevées, seront éliminées avec une demi-vie courte et réciproquement. La t1/2 n’est ainsi qu’un résumé de deux paramètres physiologiques caractéristiques de chaque molécule, la clairance et le volume de distribution.

La demi-vie n’est donc pas le reflet unique de l’élimination du médicament mais un critère composite lié à la distribution et à l’élimination de celui-ci.

Ainsi, des situations cliniques existent où la t1/2 reste constante alors que l’élimination du médicament est altérée. Mais Cl et Vd ont varié de la même proportion dans le même sens (c’est le cas chez l’insuffisant rénal pour certains médicaments).

Les études pharmacocinétiques chez les malades qui n’utilisent que la demi-vie comme l’indicateur de l’élimination se trouvent parfois faussées car elles négligent le fait qu’une pathologie donnée puisse modifier la clairance et/ou le volume de distribution : si l’on est dans le cas où Vd et Cl sont diminués, tous les deux de la même proportion, la t1/2 calculée selon l’équation restera inchangée mais les concentrations plasmatiques du médicament auront augmenté et ce de façon potentiellement importante. Les risques de toxicité peuvent augmenter en même temps.

En pratique, la t1/2 intervient dans la réflexion pour établir le rythme posologique. Elle permet d’estimer le temps mis pour atteindre le plateau d’équilibre (5t1/2 dans tous les cas) et la fluctuation de concentrations entre les prises. Lorsqu’un médicament est administré en chronique, le profil des concentrations dépendra du rapport entre la t1/2 et l’intervalle entre les prises.

Facteurs intervenant dans la détermination du rythme posologique
  • t1/2
  • Relation PK(concentrations) / PD (effet) : reliée ou non ?
  • Cmax / Crésiduelle : effet pic recherché ou non ? (ex : antibiotiques)
  • Facteurs physiopathologiques influencant la PK
  • Durée de traitement / Observance prévisible

Lorsque la dose administrée est totalement éliminée avant la dose suivante, le profil de concentrations sera une succession de pics identiques à une prise unique. Si au contraire, une prise médicamenteuse intervient alors que la dose précédente n’est pas éliminée, cette nouvelle dose vient s’ajouter au reste présent dans l’organisme : il y a accumulation jusqu’à l’obtention du plateau d’équilibre, en 4 à 5 t1/2 instant où la quantité apportée par chaque prise compense la quantité éliminée entre deux prises. Plus l’intervalle entre deux administrations est petit en comparaison de la t1/2, plus le reliquat auquel vient s’ajouter la nouvelle dose est grand et plus la molécule s’accumule dans l’organisme.

1 t1/2 = 50 % dose éliminée
2 t1/2 = 75 % dose éliminée
3 t1/2 = 87.5 % dose éliminée
3.3 t1/2 = 90 % dose éliminée
5 t1/2 = 97 % dose éliminée
7 t1/2 = 99 % dose éliminée

     Page précédentePage suivanteSommaireVersion imprimable
   
 
4.1 - Introduction : définition et buts
4.2 - Absorption d’un médicament
4.3 - Distribution
4.4 - Métabolisme et élimination des médicaments
4.5 - Influences physiologiques et physiopathologiques sur la pharmacocinétique des médicaments
4.4.1 - Biotransformations
4.4.2 - Elimination
4.4.3 - Quantification du métabolisme et de l’élimination
4.4.4 - Demi-vie d’un médicament
4.4.1.1 - Définition
4.4.1.2 - Réactions de phase I
4.4.1.3 - Réactions de phase II
4.4.1.4 - Cas particulier des énantiomères
4.4.2.1 - Elimination hépatique
4.4.2.2 - Elimination rénale
4.4.2.3 - Autres voies d’excrétion
4.4.3.1 - Notion de clairance
4.4.3.2 - Notion de coefficient d’extraction
4.4.3.3 - Clairance hépatique
4.4.3.4 - Clairance rénale
4.4.3.5 - Calcul de la clairance