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Pharmacologie

Table des matières

Informations générales

Introduction

1 - Le développement du médicament

2 - Méthodologie des essais de médicaments

3 - Ordonnance et règles de prescription

4 - Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments

5 - Médicaments génériques

6 - Mécanisme dâ???édicaments

7 - La iatrogènie induite par le médicament

8 - Prescription dans des populations particulières

9 - Pharmacologie cardio-vasculaire

10 - Système nerveux autonome

11 - Les antalgiques centraux ou opioïdes

12 - Les antalgiques périphériques purs

13 - Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

14 - Corticostéroides

15 - Neurologie - Psychiatrie

16 - Endocrinologie - Métabolisme

17 - Contraception hormonale

18 - Pharmacologie des anti-viraux

19 - Antibactériens

20 - Antinéoplasiques - immunomodulateurs

21 - Anti-rétroviraux


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traduction HTML V2.8
V. Morice


Chapitre 4 - Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments

 

4.3 - Distribution

 

Une fois la circulation sanguine atteinte, les médicaments vont se distribuer dans l’organisme. Les caractéristiques physico-chimiques du médicament conditionnent son affinité pour les différents tissus mais d’autres facteurs vont influencer la distribution.

4.3.1 Fixation aux protéines plasmatiques

Dans la circulation générale, le médicament peut se lier aux protéines plasmatiques, présentes en grande quantité, pour former des complexes. Il s’agit le plus ouvent d’une liaison réversible et en équilibre tel que :

Médicament libre + Protéine libre Complexe médicament-protéine

Seul le médicament libre est actif

Différentes protéines plasmatiques et structures cellulaires sont impliquées :

  • Albumine++
  • Alpha1 glycoprotéine acide (AAG)++
  • Lipoprotéines
  • Gammaglobulines
  • Cellules sanguines (érythrocytes, polynucléaires, lymphocytes, plaquettes)

La fixation aux protéines plasmatiques dépend beaucoup des caractéristiques acido-basiques du médicament. Schématiquement :

  Type 1 Type 2
Nature du médicament Acide faible Base faible / substance non ionisable
Protéine fixatrice Albumine Albumine
AAG
Affinité Forte Faible
Nombre de sites de fixation Petit Grand
Possibilité de saturation Oui Non
Possibilité d’interaction Possible Improbable

SAVOIR INTERPRETER LA DEFIXATION PROTEIQUE :

Le seul pourcentage de fixation aux protéines est insuffisant pour comprendre les conséquences de la fixation sur la pharmacocinétique d’un médicament.

En effet il existe un équilibre entre le plasma, les tissus et les voies d’élimination.

Lorsqu’il est défixé un médicament fortement fixé aux protéines plasmatiques est soit éliminé soit distribué vers les tissus. Si les voies de métabolisme sont efficaces, cette défixation n’aura le plus souvent aucune conséquence.

En pratique, la fixation protéique n’est à considérer que si elle est élevée (> 90 %) et si le médicament a une marge (ou un index) thérapeutique étroite (concentration toxique proche de concentration efficace).

4.3.2 Diffusion tissulaire

Généralement, la distribution se fait dans l’espace extracellulaire (volume plasmatique + volume interstitiel) et peut aussi comprendre le volume cellulaire. Pour diffuser les médicaments doivent passer les membranes tissulaires. Dans certains tissus (foie…), la paroi vasculaire est composée de capillaires discontinus permettant une diffusion facile du médicament. A l’opposé dans d’autres organes (cerveau et barrière hémato-encéphalique…) la paroi vasculaire est composée de capillaires continus difficilement franchissable.

Les mécanismes du passage trans-membranaire du médicament sont identiques à ceux exposés pour l’absorption digestive.

La diffusion tissulaire est donc dépendante de

  • Caractéristiques physico-chimiques du médicament (lipophilie)
  • Capacité du médicament à franchir les parois vasculaires et cellulaires
  • La fixation protéique (sanguine et tissulaire)
  • Le débit sanguin tissulaire (très élevé pour le foie et le rein, faible pour l’os et la peau…)

SAVOIR INTERPRETER LA DIFFUSION TISSULAIRE

Les molécules fortement fixées aux tissus sont en quelque sorte « aspirées » du compartiment sanguin et les concentrations totales circulantes décroissent fortement, sans entraîner de modification du pourcentage de fixation aux protéines plasmatiques s’il n’y a pas dissociation. A l’inverse, les molécules fortement liées aux protéines plasmatiques se trouveront essentiellement dans l’espace vasculaire (les tests d’exploration pour mesurer les différents volumes liquidiens à l’aide de colorants liés aux protéines sont fondés sur cette propriété).

4.3.3 Volume apparent de distribution

Il est difficile de quantifier la distribution d’un médicament compte-tenu de l’impossibilité de mesurer les concentrations tissulaires, seul le secteur plasmatique étant facilement accessible.

La relation entre la quantité totale de médicament présente dans l’organisme et la concentration observée au niveau plasmatique s’exprime par le Volume de distribution. Connaissant la dose administrée (D) et la concentration plasmatique (C) extrapolée à l’origine Co après injection intraveineuse, il est en effet simple de calculer ce Volume de distribution

Image graphique711.trsp.gif

Cette méthode est souvent fausse, à cause de l’imprécision régnant sur l’estimation de cette concentration à l’origine, du fait des phénomènes de distribution qui rendent hasardeuse toute extrapolation.

Il est de loin préférable d’utiliser la relation qui existe entre la clairance et la constante d’élimination k.

Image graphique722.trsp.gif

La valeur obtenue par ce calcul est en fait le volume apparent de distribution qui serait atteint en supposant une répartition homogène de la molécule dans un volume tel que la concentration de médicament serait partout identique à celle du plasma. Si une substance est fortement fixée au niveau tissulaire, la concentration plasmatique sera faible et le volume de distribution grand et réciproquement. Le volume de distribution n’est cependant pas une représentation anatomique de la répartition de la molécule Des médicaments comme les antidépresseurs imipraminiques peuvent atteindre des valeurs supérieures à mille litres (au lieu des 40 litres d’eau corporel de l’homme standard : 3 litres plasma + 12 litres de liquide interstitiel + 25 litres de liquide intra-cellulaire) reflétant les très faibles concentrations plasmatiques atteintes après des doses thérapeutiques.

Volumes de distribution (valeurs moyennes) (litres/kg)
clofibrate :   0,08 (diffusion tissulaire faible)
halopéridol : 25,00 (diffusion tissulaire élevée)

Une des conséquences cliniques de cette caractéristique pharmacocinétique est qu’en cas d’intoxication par surdosage, il sera vain d’entreprendre une épuration extra-rénale par dialyse pour toutes les molécules à grand volume de distribution : le dialyseur n’ayant accès qu’à des quantités circulantes très faibles, l’efficacité de l’épuration sera insignifiante.

4.3.4 Facteurs modifiant la distribution

Volume liquidiens de l’organisme
  • Age (nourrisson…)
  • Déshydratation
Rapport masse maigre/tissu adipeux
  • Obésité
  • Age
Hémodynamique
  • Etat de choc
  • Insuffisance cardiaque chronique
Modifications des protéines plamatiques
Diminution de la concentration d’albumine
  • Grossesse
  • Syndrome néphrotique
  • Dénutrition
  • Grands brûlés
  • Cirrhose
Diminution AAG
  • Grossesse
  • Contraceptifs oraux
  • Age : nouveau-né
  • Cirrhose
Augmentation de la concentration AAG
  • Etats inflammatoires
  • Affections rhumatologiques
  • Etats infectieux sévères

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4.1 - Introduction : définition et buts
4.2 - Absorption d’un médicament
4.3 - Distribution
4.4 - Métabolisme et élimination des médicaments
4.5 - Influences physiologiques et physiopathologiques sur la pharmacocinétique des médicaments
4.3.1 - Fixation aux protéines plasmatiques
4.3.2 - Diffusion tissulaire
4.3.3 - Volume apparent de distribution
4.3.4 - Facteurs modifiant la distribution