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Pharmacologie

Table des matières

Informations générales

Introduction

1 - Le développement du médicament

2 - Méthodologie des essais de médicaments

3 - Ordonnance et règles de prescription

4 - Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments

5 - Médicaments génériques

6 - Mécanisme dâ???édicaments

7 - La iatrogènie induite par le médicament

8 - Prescription dans des populations particulières

9 - Pharmacologie cardio-vasculaire

10 - Système nerveux autonome

11 - Les antalgiques centraux ou opioïdes

12 - Les antalgiques périphériques purs

13 - Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

14 - Corticostéroides

15 - Neurologie - Psychiatrie

16 - Endocrinologie - Métabolisme

17 - Contraception hormonale

18 - Pharmacologie des anti-viraux

19 - Antibactériens

20 - Antinéoplasiques - immunomodulateurs

21 - Anti-rétroviraux


Tous droits de reproduction réservés aux auteurs


traduction HTML V2.8
V. Morice


Chapitre 21 - Anti-rétroviraux

 

 

21.3 Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse

21.3.1 Mécanisme d'action

Ils ne sont actifs que sur VIH de type 1.

Ils inhibent la transcriptase inverse du VIH-1 par liaison directe en perturbant le site catalytique de l'enzyme.

Développement fréquent de mutants résistants.

21.3.2 Principales caractéristiques des médicaments disponibles

Il existe 2 médicaments dans cette classe :

  • Névirapine = Viramune®
  • Efavirenz = Sustiva®

Leur efficacité a été testée en association à d'autres traitements anti-rétrovirales notamment INTI.

Leur pharmacocinétique est caractérisée par un métabolisme important par le cytochrome p450 3A4, voie de métabolisme de nombreux autres médicaments. Ils sont aussi inducteurs du CYP 3A4 et sont donc responsables d'interactions médicamenteuses.

Leur élimination est rénale.

Les principaux effets secondaires sont :

  • Eruptions cutanéo-muqueuses (névirapine)
  • Hépatites
  • Troubles neurologiques de type vertige, trouble du sommeil (Efavirenz)

21.4 Inhibiteurs de protéases (IP)

21.4.1 Mécanisme d'action

Ils agissent sur VIH -1 et -2, dans une proportion variable selon les molécules.

Les IP sont des inhibiteurs spécifiques et réversibles de ces enzymes. Ceci entraîne la production de particules virales immatures et non infectieuses.

A la différence des INTI, ils ne nécessitent pas d'activation métabolique intra-cellulaire et sont donc actifs dans les cellules au repos.

Arrivés au milieu des années 90, les IP ont modifié le pronostic de la maladie grâce à un effet très important et potentialisateur de l'effet des INTI sur la réplication virale. Ceci a été la source des « tri thérapies » associant 2 INTI et 1 IP. Ils ne doivent par contre pas être utilisés seuls car les virus du VIH deviennent alors rapidement résistants. Les résistances se développent aussi en cas d'interruption et de reprise de traitement (point important en cas d'observance douteuse).

21.4.2 Principales caractéristiques des IP

  PK Effets Indésirables Commentaires
Indinavir
Crixivan®
Métabolisation CYP 3A4
Faible élimination rénale
Lithiase urinaire par cristallisation in situ Hydratation abondante (>1.5 l/j) nécessaire
Ritonavir
Norvir®
CYP 3A4 et 2D6
Inhibition de la P-glycoprotéine
Diarrhée Souvent utilisée en association
Prise pendant les repas
Saquinavir
Invirase®
Fortovase®
Métabolisme important par 3A4
Effet de premier passage important et mauvaise biodisponibilité
Troubles digestifs
Hématomes
Prise 2 heures après les repas
Nelfinavir
Viracept®
Métabolisme ++ (3A4, 2C19, 2C9, 2D6) Diarrhée (25 %) 1 Métabolite actif (M8)
Prise au cours des repas
Amprénavir
Agenerase®
Métabolisme (3A4) Troubles digestifs
Eruptions cutanées
-
Lopinavir + Ritonavir
Kaletra®
Métabolisme 3A4
Fort inhibiteur 3A4
Troubles digestifs
Eruptions
La faible dose de ritonavir permet de ralentir le métabolisme du lopinavir

Les IP sont tous fortement métabolisés pouvant être responsables d'interactions médicamenteuses. Il n'y par contre pas d'adaptation posologique particulière en cas d'insuffisance rénale.

Par ailleurs, les IP sont tous responsables d'effets indésirables propres qui consistent en lipodystrophies (troubles de la répartition des graisses avec fonte du tissu adipeux sous-cutané du visage et des membres et augmentation de la graisse viscérale) et de troubles métaboliques lipidiques et glycémiques. Ceci pourrait se traduire par une augmentation du risque cardio-vasculaire à plus long terme même si on ne peut écarter un effet direct pathogène à long-terme du VIH.

21.5 Stratégie thérapeutique

Il s'agit presque toujours d'une poly-thérapie afin d'éviter l'émergence de résistance et de potentialiser les effets anti-rétroviraux.

Les choix dépendent :

  • du statut « naïf » ou déjà traité du patient (évaluation du risque de résistance)
  • du terrain (néphropathie et insuffisance rénale, co-médication, femme enceinte…)
  • des circonstances par rapport à la découverte de la maladie (contamination récente vs infection ancienne)

L'efficacité se juge sur l'évolution clinique et biologique à l'aide :

  • du niveau de charge virale (nombre de copies / ml)
  • du nombre de lymphocytes CD4+

La tolérance au traitement et l'observance sont des points fondamentaux. D'une part, ces traitements lourds sont responsables de nombreux effets indésirables pouvant être responsables d'arrêt de traitement. D'autre part la non-compliance est un facteur d'émergence de résistance.

Le développement d'association a pour objectif d'améliorer la compliance au traitement

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21.1 - Présentation des rétrovirus
21.2 - Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)
21.3 - Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
21.4 - Inhibiteurs de protéases (IP)
21.5 - Stratégie thérapeutique
21.3.1 - Mécanisme d'action
21.3.2 - Principales caractéristiques des médicaments disponibles
21.4.1 - Mécanisme d'action
21.4.2 - Principales caractéristiques des IP