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Pharmacologie

Table des matières

Informations générales

Introduction

1 - Le développement du médicament

2 - Méthodologie des essais de médicaments

3 - Ordonnance et règles de prescription

4 - Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments

5 - Médicaments génériques

6 - Mécanisme dâ???édicaments

7 - La iatrogènie induite par le médicament

8 - Prescription dans des populations particulières

9 - Pharmacologie cardio-vasculaire

10 - Système nerveux autonome

11 - Les antalgiques centraux ou opioïdes

12 - Les antalgiques périphériques purs

13 - Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

14 - Corticostéroides

15 - Neurologie - Psychiatrie

16 - Endocrinologie - Métabolisme

17 - Contraception hormonale

18 - Pharmacologie des anti-viraux

19 - Antibactériens

20 - Antinéoplasiques - immunomodulateurs

21 - Anti-rétroviraux


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traduction HTML V2.8
V. Morice


Chapitre 20 - Antinéoplasiques - immunomodulateurs

 

20.3 - Produits immunomodulateurs, immunosuppresseurs et immunostimulants

 

20.3.1 Généralités

La réponse immune est un phénomène complexe, imparfaitement élucidé, dont la finalité est la défense de l’organisme. Chez l’Homme, elle met en jeux principalement deux mécanismes : l’immunité à médiation cellulaire et l’immunité à médiation humorale (production d’anticorps). Ces deux types de réponse ont un haut niveau de spécificité à l’égard des épitopes antigéniques exprimés sur les composants moléculaires des agents infectieux, des tissus hétérologues (greffes), des cellules transformées (cancers), voir de façon pathologique sur des cellules autologues (auto-immunité).

Plusieurs types cellulaires concourent à la réponse immune qui interagissent entre eux dans des cascades d’activation successives et incluant des boucles de rétrocontrôles négatifs (figure 4). Plusieurs facteurs solubles, les cytokines, sont secrétés par les cellules immunitaires aux différentes étapes de la cascade, permettant d’initier et/ou de réguler la coopération cellulaire. Les cytokines présentent des propriétés de facteur de croissance et/ou d’activation cellulaire stimulant la prolifération, ou la maturation, ou l’activation/inactivation ; chacune d’elle possède en général des actions multiples qui sont fonction du type cellulaire exposé, et agissent en synergie (tableau 2).

La séquence d’événements conduisant à une réponse immune comporte schématiquement trois étapes (figure 5), (i) la présentation de l’antigène par les cellules présentatrices d’antigène (APCs : macrophages, cellules dendritiques, lymphocytes B activés) incluant la dégradation de la protéine antigénique, l’association des fragments peptidiques résultants avec les molécules du Complexe Majeur d’Histocompatibilité de classe-II (MHC-II), expression sur la membrane des APCs du complexe MHC-II-antigène (ii) l’interaction des lymphocytes T-CD4 (helper) avec l’antigène associé aux MHC-II, (iii) activation et amplification des cellules T-cytotoxique (CD4, CD8) et/ou plasmocytes. En outre, les CD8 réagissent spécifiquement à l’association MHC-I-antigène, et les cellules B sont porteuses de récepteurs immunoglobuline capables de reconnaître les épitopes des protéines antigéniques complètes.

La rencontre initiale avec l’antigène donne lieu à la réponse primaire qui se développe en une à deux semaine comportant la génération de cellules mémoires B et T ; Celles ci éliciteront lors d’une rencontre ultérieure avec l’antigène une réponse secondaire permettant un contrôle rapide en 1 à 3 jours du stimulus antigénique.

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Figure 4 Population cellulaires impliquées dans la réponse immune

Tableau 2 2-Cytokines dans la réponse immune
Cytokines Effets
Interleukine-1 (IL-1) Stimule la production de cellules souches & précurseurs lymphocytaires
Interleukine-2 (IL-2) Stimule la prolifération T & la génération de T-killer
Interleukine-3 (IL-3) Stimule la prolifération lignée myéloïde & Lymphocytes B & T
Interleukine-4 (IL-4) Activation B & T + macrophages
Interleukine-5 (IL-5) Génération d’éosinophiles par la moelle osseuse
Interleukine-6 (IL-6) Stimule prolifération médullaire et plasmocytes
Interleukine-7 (IL-7) Stimule prolifération B & T en synergie avec IL-2
Interleukine-8 (IL-8) Facteur chemotactique pour les neutrophiles et lymphocytes B & T
Interleukine-9 (IL-9) Stimule la prolifération des mastocytes
Interleukine-10 (IL-10) Inhibition des lymphocytes T
Interleukine-11 (IL-11) Action synergique avec IL-3
Interleukine-12 (IL-12) Action synergique avec IL-2
Interféron alpha (INF-α) Activation macrophages, lymphocytes T et natural killer
Interféron gamma (INF-γ) Activation des macrophages et lymphocytes T ; augmente expression MHC
Granulocyte macrophage- colony stimulating factor (GM-CSF) Stimule la prolifération médullaire et l’activation des cellules présentatrice d’antigène
Tumor necrosis factor (TNF-α, β) Effet cytotoxique direct sur les cellules tumorales ; stimulant de l’inflammation

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Figure 5 Etapes de la réponse immune

20.3.2 Immuno-pharmaco : immunosuppression

L’immuno-suppression est recherchée principalement dans trois indications (i) la transplantation d’organe (ii) les maladies auto-immunes (iii) la maladie hémolytique rhésus-dépendant du nouveau né.

Les principes généraux suivants gouvernent l’obtention d’une bonne efficacité clinique immunosuppressive.

  1. La réponse primaire peut-être plus facilement et plus efficacement contrôlée que le réponse secondaire. Une fois la mémoire immunologique établie à l’égard de l’antigène, la thérapeutique immunosuppressive est en générale d’une efficacité modeste.
  2. Les agents immunosuppresseurs ne produisent pas les mêmes effets sur toutes réponses immunes. Les doses nécessaires pour bloquer la réponse à un antigène donné peuvent être différentes pour un autre antigène.
  3. L’inhibition de la réponse immune est plus facilement obtenue si la thérapeutique immunosuppressive est débutée avant l’exposition à l’immunogène.

20.3.2.1 Indication de la thérapeutique immuno-suppressive

La transplantation d’organe
Les progrès dans la transplantation d’organe sont très largement lié au développement de traitements efficaces prévenant le rejet de greffe. Initialement, les produits anti-mitotiques non spécifiques ont été utilisés, azathioprine (antimétabolique) et cyclophosphamide (alkylan), associés à la corticothérapie (prednisone). L’imunosuppression obtenue par cette association expose aux effets secondaires des anti-mitotiques, incluant des infections opportunistes majorées par la présence de corticoïdes. L’introduction de la cyclosporine et plus récemment du tacrolimus a permis d’obtenir une meilleur tolérance du traitement immunosuppresseur ainsi qu’une plus grande efficacité de la prévention du rejet de greffe.
Prévention de la maladie hémolytique Rh-dépendant du nouveau né
Les mères rhésus négatif (antigène RhD-) développent une réponse anticorps anti-D à la suite d’une première exposition antigénique lors d’une grossesse avec un enfant Rh+, généralement au moment de l’accouchement (ou avortement ou contact sanguin). Les grossesses ultérieures seront alors à risque de voir se développer une érythroblastose fœtal par transfert des anticorps anti-D au fœtus durant le troisième trimestre. Les immunoglobulines Rh(D) sont capables de bloquer le montage de la réponse immune lorsqu’elles sont administrées chez la mère rhésus négative lors de la première exposition à l’antigène D. Les Igs anti-D humaines, données dans les 72h suivant l’accouchement (ou avortement), suppriment la réponse immune à une exposition ultérieure à l’antigène (deuxième grossesse). Cette thérapeutique a permis de prévenir avec succès la maladie hémolytique Rh dépendant du nouveau né même dans le cas de grossesses multiples.
Maladies auto-immunes
Les maladies auto-immunes sont dues à la reconnaissance par le système immunitaire d’une protéine endogène en tant que protéine étrangère. La conséquence est la destruction des cellules exprimant la protéine conduisant à des lésions tissulaires et des troubles fonctionnels. L’efficacité des thérapeutiques immunosuppressives dans les maladies auto-immunes est très variables, en générale moins satisfaisante que pour la transplantation d’organe. L’avènement de nouveaux traitements tels que les produits visant à inhiber l’activité TNF (TNF : Tumor Necrosis Factor) impliquée dans l’inflammation a modifié le pronostic de la polyarthrite rhumatoïde ou de la maladie de Crohn (anti-TNF- : etanercept et infliximab).
Effets indésirables généraux des immuno-suppresseurs
La conséquence première de l’immuno-suppression est la baisse des défenses immunes à l’égard des infections, virales, bactériennes, mycosiques ou parasitaires. Les patients immuno-déprimés seront exposés à des infections de toutes sortes incluant des agents généralement non pathogène (infections opportunistes). Une autre conséquence est la baisse du contrôle des néoplasmes par le système immunitaire et la survenue fréquente de lymphomes.

20.3.2.2 Médicaments immuno-suppresseurs

Ils sont classés en quatre classes : (i) cyclosporine et tacrolimus, (ii) corticoïdes, (iii) cytotoxiques, (iv) anticorps et apparentés.

CYCLOSPORINE A
La cyclosporine A est un produit peptidique d’origine fungique (Tolypocladium inflatum Gams). C’est un produit clef dans la transplantation d’organe où il est utilisé en association avec les corticoïdes. C’est le premier facteur responsable des progrès en transplantation d’organe - 80 % de survie du greffon à 3 ans dans la greffe rénale.
Mode d’action
La cyclosporine A possède un effet inhibiteur très spécifique sur la réponse T dépendante, supprimant la réponse cellulaire primaire à l’antigène. Après fixation sur un récepteur intra-cytoplasmique, la cyclophiline, elle bloque la voie d’activation calcineurine dépendante et par conséquent la transcription et l’expression génique des cytokines nécessaires à la réponse immune. En particulier la cyclosporine A inhibe la production d’IL-2 et d’INF-γ, ainsi que l’expression des récepteurs à l’IL-2. L’inhibition de l’activation T lymphocytaire conduit à la suppression de la réaction à médiation cellulaire mais aussi de la réaction à médiation humorale T dépendante.
Voie d’administration et métabolisme
C’est une substance très lipophile et hydrophobe et doit donc être solubilisé avant usage parentéral. La cyclosporine A peut-être administrée par voie orale mais sa bio-disponibilité est pauvre (20-50 %). La cyclosporine A est accumulée dans les érythrocytes (50 à 60 %) et les leucocytes (10 à 20 %). La 1/2 vie apparente de la cyclosporine A est de 6 heures ; elle est métabolisée au niveau hépatique par le système cytochrome P450-3A et éliminée principalement par voie biliaire. En présence d’une insuffisance hépatique la dose doit être ajustée.
Effets indésirables
La cyclosporine A présente principalement une toxicité rénale (75 % des patients) ; la dose doit toujours être ajustée en fonction de la clearance à la créatinine. C’est la cause principale de modification ou d’arrêt de traitement. Les autres effets indésirables inclus, une hypertrophie gingivale, un hirsutisme, une hypertension. Ce produit présente également une neurotoxicité, une hépatotoxicité, et une toxicité gastro-intestinal (nausées, vomissements, diarrhée, anorexie et douleurs abdominales).

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20.1 - Résumé du chapitre
20.2 - La chimiothérapie anticancéreuse
20.3 - Produits immunomodulateurs, immunosuppresseurs et immunostimulants
20.3.1 - Généralités
20.3.2 - Immuno-pharmaco : immunosuppression
20.3.3 - Immuno-phaarmaco : immuno-stimulant
20.3.4 - Interleukine II (proleukine)
20.3.5 - Les interférons α, β, γ
20.3.2.1 - Indication de la thérapeutique immuno-suppressive
20.3.2.2 - Médicaments immuno-suppresseurs