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Pharmacologie

Table des matières

Informations générales

Introduction

1 - Le développement du médicament

2 - Méthodologie des essais de médicaments

3 - Ordonnance et règles de prescription

4 - Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments

5 - Médicaments génériques

6 - Mécanisme dâ???édicaments

7 - La iatrogènie induite par le médicament

8 - Prescription dans des populations particulières

9 - Pharmacologie cardio-vasculaire

10 - Système nerveux autonome

11 - Les antalgiques centraux ou opioïdes

12 - Les antalgiques périphériques purs

13 - Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

14 - Corticostéroides

15 - Neurologie - Psychiatrie

16 - Endocrinologie - Métabolisme

17 - Contraception hormonale

18 - Pharmacologie des anti-viraux

19 - Antibactériens

20 - Antinéoplasiques - immunomodulateurs

21 - Anti-rétroviraux


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traduction HTML V2.8
V. Morice


Chapitre 19 - Antibactériens

 

 

19.5 Les effets indésirables des antibiotiques

19.5.1 Au plan individuel

Toute la gamme des effets indésirables médicamenteux peut se voir, pour les antibiotiques.

  • Pour la plupart, ils ont plusieurs effets dose-dépendants qu’on peut mettre en évidence chez l’animal. Ils peuvent être soit pharmacologique (les macrolides ont un effet « motiline-like », et augmentent le transit ; les aminosides ont un effet curarisant), soit toxiques (par exemple, les aminosides ont une toxicité rénale et cochléaire (organe de Corti), qui conditionnent en partie le mode d’administration.
    Ainsi, on sait que la toxicité rénale des aminosides est liée à leur concentration intracellulaire ; qu’ils pénètrent dans les cellules du cortex rénal par transport intracellulaire actif et saturable ; que ce passage est moindre avec un mode d’administration donnant des pics très élevés, suivis de périodes de concentrations basses, qu’avec une imprégnation permanente ; pour ce qui est de la toxicité cochléo-vestibulaire, il ne semble pas y avoir de différence selon les modalités d’administration. Notons que la toxicité cochléaire est cumulative, dans la mesure où les cellules cassées ne sont pas remplacées.
  • Certains antibiotiques sont inhibiteurs (ex : macrolides), d’autres sont inducteurs enzymatiques (ex : rifampicine) et ils peuvent donc modifier l’effet d’autres médicaments présents dans l’organisme en même temps qu’eux.
  • Des réactions de mécanisme immuno-allergique, non prévisibles par l’expérimentation animale, peuvent être induites ; certaines classes (béta-lactamines, sulfamides) sont plus souvent que d’autres à l’origine de telles réactions ; le médicament, ou une partie de celui-ci, joue le rôle d’haptène. Si la structure chimique de cet haptène est commune à plusieurs molécules, et a été responsable d’une première réaction allergique, il peut se produire des allergies dites « croisées », lors de l’introduction de l’une des autres molécules de la même famille chez le sujet.
    En terme de prévention, l’interrogatoire est essentiel pour éviter une réintroduction chez un sujet qui a fait une réaction immuno-allergique à un principe actif de la classe (mais il faudra parfois traduire ce que le sujet en dit, allergie n’ayant pas le même sens pour un médecin et pour le public), puisqu’une réintroduction peut induire un effet plus grave que la fois précédente.
    Les manifestations possibles d’une réaction immuno-allergique humorale ou cellulaire médicamenteuse sont multiples, précoces ou plus tardives, et vont de la réaction anaphylactique à une atteinte cytotoxique de n’importe quel organe ou système.
  • Fièvre : les antibiotiques, comme d’autres médicaments, peuvent parfois induire des fièvres, dont le mécanisme est souvent immuno-allergique (béta-lactamines +), en général rythmées par les prises. C’est très gênant pour un antibiotique, dont on suit souvent l’efficacité sur … la température !
  • Certains antibiotiques se présentent sous forme de sels de sodium, et représentent un apport de sel qui doit être pris en compte chez certains malades.
  • Enfin, il peut exister des effets indésirables, résultant de l’efficacité sur les germes :
    soit liés à la libération de substances variées par les bactéries tuées,
    soit une colonisation d’un organe par un germe sélectionné : c’est le cas de la colite pseudo-membraneuse due au Clostridium difficile, induite par de nombreux antibiotiques.

Les effets indésirables des principaux antibiotiques
Classe Déséquilibreflore Effetstoxiques Divers Effetsimmuno-allergiques Voie d’élimination principale
      apport sodé de certains sels tous les médts parfois  
Sulfamides     Interactions +++ ça dépend
 
Béta-lactamines
  • Gou V
  • M
  • A
  • spectre Gram-
  • céphalosporines
  • moxalactam



colite
pseudo-
menbraneuse
convulsions chez IR





coagulation



Eruption si MNI ou allopurinol


+++
+++
+++
+++
++
++
rein
 
Macrolides  

digestifs
Interactions :
inhibiteur enzymatique
antihistaminiques
ergot de siegle
autres
  hépat.
Lincosamides colite pseudo-membraneuse        
 
Tétracyclines
- doxycycline
  coloration des dents photosensibilition hypertension intra-cranienne
ulcérations de l’oesophage
   
 
Aminosides
(mg/kg)
 
  • rein
  • cochlée vestib,
cumulative,
irréversible.
surveiller les taux résiduels.
    rein
ajuster posologie en fonction de la clairance de la créatinine
 
Glycopeptides   rein     rein
 
Fluoroquinolones   tr. neuro-psy Photosensibili-sation
Tendinites
   

Antituberculeux classiques
Effets indésirables
  Effets toxiques divers Effets immuno-allergiques VOIE
d’élimination principale
 
Isoniazide (mg/kg) SNC (déficit B6)
polynévrite
hépatites
I : inhibiteur enzymatiques éruptions FOIE
(acétylation rapide ou lente)
éthambutol Névrite optique (surveiller)     REIN
rifampicine   I : inducteur enzymatique (pilule…) Trombopénies insuff. rénale synd. ps grippal FOIE
pyrazinamide hépatites Inhibe élimin. ac. urique   REIN
Streptomycine (mg/kg) Cochlée, rein     REIN

19.5.2 Au plan collectif : l’émergence de résistances

Plusieurs phénomènes peuvent en être l’origine :
  • la sélection de mutants résistants (existant au départ)
  • la mutation chromosomique
  • l’acquisition de nouveaux gènes par le biais de plasmides, qui confèrent de multiples résistances à des bactéries ;

Cela peut aboutir à :
  • une modification du site d’action de l’antibiotique,
  • une modification des membranes que l’antibiotique doit traverser, ou dans lesquelles il doit rester un temps suffisant pour être à bonne concentration à son site d’action,
  • une production d’enzyme(s) inactivant l’antibiotique.

Là où l’usage des antibiotiques est très (trop ?) répandu, on met plus souvent en évidence des germes résistants aux antibiotiques utilisés.
D’où, l’importance de s’assurer avant d’utiliser un antibactérien, qu’on va traiter une infection bactérienne, sur laquelle l’antibiotique ait de bonnes chances d’être efficace, par exemple lorsque c’est possible, en s’assurant de la présence d’une bactérie par prélèvements bactériologiques, et en l’identifiant, et, s’il s’agit d’une infection grave, de tester sa sensibilité aux divers antibiotiques (antibiogramme).
D’où aussi peut-être, l’intérêt d’arrêter globalement d’utiliser certains antibiotiques dans certains contextes, pour qu’ils retrouvent une meilleure efficacité.

19.6 Modalités d’administration

Non seulement il faut choisir un antibiotique qui aie de fortes chances d’être actif sur le germe (observé ou supposé),

Non seulement il faut qu’il puisse diffuser jusque là où est le germe,

Mais encore il va falloir trouver un mode d’administration pragmatique, qui donne la meilleure efficacité, pour un risque « acceptable ».

En effet, l’efficacité et les risques d’une dose quotidienne donnée vont souvent différer, selon (à l’extrême) qu’on la perfuse sur 24 h ou qu’on l’injecte directement dans la même veine en bolus ou en perfusion courte.

En s’appuyant sur les données pharmacocinétiques et les modèles animaux, et le bon sens (on ne s’intéresserait pas à une modalité théorique idéale qui proposerait une prise toutes les 150 mn…) on peut proposer des modes d’administration chez l’Homme, susceptibles d’avoir un bon rapport bénéfice / risque, qu’on teste dans le cadre d’essais cliniques comparatifs.

De même, la durée nécessaire pour le traitement ne doit pas être choisie au hasard ; ce sont aussi les essais cliniques comparatifs qui, après comparaison de durées différentes, déterminent la durée qui a, dans une indication donnée, en moyenne, le meilleur rapport efficacité-effets indésirables. C’est grâce à de tels essais que la durée du traitement d’une première infection urinaire basse de la femme est passé de 8 j, à des traitements en une seule prise, dits « minute ». Mais de nombreuses comparaisons restent à faire.

19.7 Comment mener un traitement antibiotique ?

19.7.1 Choisir la(les) bonne(s) molécule(s)

Le préalable est un diagnostic clinique : il cherche à situer les germes, à évaluer la gravité de l’infection et l’état du malade. Si le germe est accessible, avant toute prise d’antibiotique, on va faire des prélèvements pour l’identifier et tester in vitro sa sensibilité à divers antibiotiques.

Des études épidémiologiques (ou un consensus, lorsqu’elles ne sont pas faites) permettent souvent, à partir du site, de dire quel germe a le plus de chances d’être en cause, lequel en second etc. Et on peut alors, avec ce raisonnement probabiliste, chercher quel antibiotique est le plus régulièrement efficace sur les germes qui ont le plus de chances d’être en cause.

S’il n’y a pas d’urgence vitale, et si on a le choix entre plusieurs antibiotiques, le choix d’un antibiotique à spectre large est illogique, car il suscite (plus qu’un antibiotique à spectre étroit) la survenue de résistances.

S’il s’agit d’une infection grave, ou qui peut le devenir, en attendant que le germe réel soit identifié, s’il peut l’être on cherche à utiliser un antibiotique bactéricide, à spectre plus large, ou une association d’antibiotiques synergiques, pour être le plus rapidement efficace et « couvrir » les différentes hypothèses de germes possiblement en cause. Pour qu’une association soit réellement synergique, qu’elle le soit in vitro est largement insuffisant, car il faut que les antibiotiques parviennent tous deux à concentration adéquate au site(s) de l’infection. L’observation du résultat clinique primera toujours.

Dans tous les ouvrages de thérapeutique, dans beaucoup de formulaires hospitaliers, de journaux médicaux, on trouve des tableaux (évolutifs) indiquant quels sont, à un moment donné et dans un contexte donné, les germes qui sont le plus souvent à l’origine de la pathologie infectieuse diagnostiquée, d’autres tableaux donnant, pour chaque germe, le médicament de 1er choix, de 2e choix etc sur la base des études existantes ou de l’avis ressortant de conférences de consensus. C’est parfois (mais rarement) une bi ou trithérapie qui est proposée comme premier choix, essentiellement pour les infections qui vont nécessiter des traitements longs (tuberculose, SIDA), afin qu’un germe qui serait ou deviendrait résistant à l’un des antibiotiques soit éradiqué par le second ou par le 3e.

19.7.2 En fonction des caractéristiques particulières du malade

L’état clinique du malade peut infléchir un choix :

  1. soit parce que l’infection met la vie en danger, et qu’il faut à tout prix agir vite et de façon aussi radicale que possible,
  2. soit parce que ses défenses sont très diminuées, et qu’il faut un/des traitement(s) bactéricide(s) : sujet ayant une neutropénie, sujet immunodéprimé
  3. soit parce qu’il a déjà reçu cet antibiotique et a présenté une réaction d’origine immuno-allergique très vraisemblablement liée à cet antibiotique (et que la réintroduction pourrait entraîner une réaction plus grave)
  4. soit parce que certains effets du médicament seraient anormalement gênants chez lui :
    • toxicité rénale chez un sujet dont la fonction rénale est déjà altérée (aminosides, vancomycine, polypepdiques)
    • toxicité vestibulaire chez une personne âgée (aminosides)
    • déficit enzymatique, par exemple déficit en G6PD, entrainant une hémolyse (sulfamides)
    • tendinite pour un sportif de haut niveau (quinolones)
    • effet photosensibilisant de certaines tetracyclines ou quinolones en cas d’exposition au soleil inévitable.
  5. soit parce qu’on peut prévoir que le devenir du médicament dans l’organisme chez ce sujet ne sera pas celui qu’on a observé chez des volontaires sains (parfois le seul connu) :
    • insuffisants rénaux, personnes âgées (aminosides, glycopeptides, fosfomycine, certaines céphalosporines ou quinolones qui vont s’accumuler) chez qui la clairance de la créatinine doit toujours être évaluée ou estimée.
    • insuffisants hépatiques (risque de surdosage pour les macrolides ou lincosamides, le metronidazole)
    • sujets avec des troubles digestifs importants avec le risque de sous ou de surdosage
    • sujets obèses (la diffusion de certains antibiotiques (ex : aminosides) ne se faisant pas dans la graisse, leur posologie devra être calculée non seulement en mg/kg, mais en mg/kg maigre.

19.7.3 Surveiller

19.7.3.1 L’efficacité

Par la clinique, et parfois par des prélévements.

19.7.3.2 Les risques

Certains effets gênants peuvent être minimisés, dans leur gravité, par un arrêt dès qu’ils sont détectés. Cela implique de les connaître (on les trouve dans les dictionnaires de médicaments, mais les principaux ne se détachent pas toujours très bien, d’où l’intérêt de connaître les principaux, pour chaque classe d’antibiotiques, et de se donner les moyens de les détecter.

Particulièrement gênantes sont les toxicités au niveau des voies d’élimination, car elles conduisent à une accumulation de l’antibiotique. Toutes les toxicités dose-dépendantes se trouvent alors majorées, inclue celle, éventuelle, au niveau de cet organe d’élimination, tant que la posologie n’aura pas été ajustée.

19.7.3.3 Les concentrations de l’antibiotique (dosages)

Pour une dose donnée d’un médicament, on sait que les concentrations obtenues varient notamment en fonction de l’importance de divers compartiments de diffusion et des voies d’élimination de cet antibiotique.

Aussi, lorsqu’on veut être efficace très rapidement, ou vérifier qu’on est dans les meilleures conditions pour l’être, le dosage plasmatique apporte un élément important. De même, lorsqu’on sait que la marge thérapeutique d’un antibiotique est étroite (aminosides), les dosages peuvent représenter une aide, notamment pour des traitements prolongés.

Il n’est le plus souvent pas possible de doser le médicament à son/ses site(s) d’action, ni, a fortiori, de connaître l’évolution des concentrations au(x) site(s) d’action dans le temps.

C’est pourquoi on en utilise un reflet, l’évolution des concentrations dans le plasma.

Chez le malade, on cherche en général à connaître

  • les concentrations les plus élevées atteintes, « le pic ». C’est difficile, car le pic ne survient pas exactement au même moment chez tout le monde ; on sait seulement que, en moyenne, c’est au Tmax [voir chapitre « Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments »]),
  • les concentrations les plus basses, juste avant une nouvelle administration.
    Dans tous les cas, pour que le résultat puisse être interprété, il est impératif de noter quand le prélèvement a été fait par rapport aux administrations d’antibiotique(s), et quels sont tous les antibiotiques et autres médicaments pris.

19.7.4 Adapter

C’est l’objectif de toute surveillance. Si chez un sujet donné, les dosages montrent des concentrations exceptionnellement élevées, hors de la « fourchette thérapeutique », s’il s’agit d’un antibiotique à marge thérapeutique étroite, on pourra discuter une diminution de la posologie. A l’inverse, si chez un sujet donné, les dosages montrent des concentrations exceptionnellement basses, on pourra augmenter la posologie, non sans s’être préalablement assuré que le traitement a bien été pris / administré comme prévu (adhérence au traitement ?).

Si les fonctions d’éliminations s’altèrent pendant le traitement, les doses d’antibiotiques devront être adaptées, selon l’antibiotique, dans le sens d’une diminution.

Si un possible effet indésirable est observé, il faut analyser l’ensemble de la thérapeutique ; si on pense qu’il a de bonnes chances d’être lié à l’un des antibiotiques, selon la gravité de l’effet, celle de l’infection traitée et selon les alternatives thérapeutiques, on pourra être amené : à ne rien faire, modifier des doses (s’il ne s’agit pas d’un effet immuno-allergique), arrêter le traitement, et le remplacer.

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19.1 - Introduction
19.2 - Condition d’une efficacité
19.3 - Comment un antibiotique peut-il agir sur les bactéries
19.4 - Parvenir au site d’action
19.5 - Les effets indésirables des antibiotiques
19.6 - Modalités d’administration
19.7 - Comment mener un traitement antibiotique ?
19.5.1 - Au plan individuel
19.5.2 - Au plan collectif : l’émergence de résistances
19.7.1 - Choisir la(les) bonne(s) molécule(s)
19.7.2 - En fonction des caractéristiques particulières du malade
19.7.3 - Surveiller
19.7.4 - Adapter
19.7.3.1 - L’efficacité
19.7.3.2 - Les risques
19.7.3.3 - Les concentrations de l’antibiotique (dosages)