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Pharmacologie

Table des matières

Informations générales

Introduction

1 - Le développement du médicament

2 - Méthodologie des essais de médicaments

3 - Ordonnance et règles de prescription

4 - Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments

5 - Médicaments génériques

6 - Mécanisme dâ???édicaments

7 - La iatrogènie induite par le médicament

8 - Prescription dans des populations particulières

9 - Pharmacologie cardio-vasculaire

10 - Système nerveux autonome

11 - Les antalgiques centraux ou opioïdes

12 - Les antalgiques périphériques purs

13 - Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

14 - Corticostéroides

15 - Neurologie - Psychiatrie

16 - Endocrinologie - Métabolisme

17 - Contraception hormonale

18 - Pharmacologie des anti-viraux

19 - Antibactériens

20 - Antinéoplasiques - immunomodulateurs

21 - Anti-rétroviraux


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traduction HTML V2.8
V. Morice


Chapitre 15 - Neurologie - Psychiatrie

 

15.7 - Antipsychotiques - Neuroleptiques

 

15.7.3 Les antipsychotiques-neuroleptiques conventionnels

Les neuroleptiques peuvent appartenir à différentes classes chimiques (il y a peu d’intérêt à connaître ces classes - elles sont désignées dans le Vidal en cas de besoin - sauf à prévoir certains effets indésirables).

classe phénothiazines butyrophénones thioxanthènes benzamides
exemple chlorpromazine haloperidol flupenthixol amisulpride

Comme c’est souvent le cas, les NL ont simultanément plusieurs effets sur des neuromédiateurs différents.

L’un d’entre eux, le blocage des récepteurs dopaminergiques, semble responsable de l’effet thérapeutique.

15.7.3.1 Effets pharmacologiques

  1. En rapport avec le blocage dopaminergique
    Quelle que soit leur structure, les antipsychotiques-neuroleptiques sont tous des bloqueurs dopaminergiques post-synaptiques (D2) avec pour conséquences :
    1. au niveau méso-limbique, le contrôle des symptômes positifs, ou effet anti-productif
    2. au niveau nigro-strié, des syndromes extra-pyramidaux :
      • akinésie, tremblement
      • dyskinésie
        • soit dyskinésies précoces dès la 1e prise souvent, de type choréïques,
        • soit dyskinésies tardives

        Les dyskinésies tardives surviennent après des traitements prolongés à dose forte (mais parfois à dose faible, après un an de traitement). Elles seraient liées à l’augmentation du nombre de récepteurs dopaminergiques nigrostriés (up-regulation) du fait du blocage dopaminergique post-synaptique chronique. Cependant, elles évoluent rapidement pour leur propre compte, ne disparaissant plus même si on augmente ou diminue les doses.
      • soit grandes crises dystoniques du tronc,
      • soit des akathisies, syndrome des jambes sans repos, jour et nuit.
    3. au niveau meso-cortical, la production de symptômes négatifs de la schizophrénie, troubles cognitifs
    4. au niveau hypothalamo-hypophysaire, une augmentation de la prolactine, des galactorrhées, voire des gynécomasties.
    5. au niveau du centre du vomissement (CTZ hors barrière hémato-encéphalique) : effet antiémétique
  2. Autres effets pharmacologiques
    Ces effets ne sont pas toujours présents
    • blocage des récepteurs H1 à l’histamine : effet antihistaminique pouvant expliquer une sédation et une prise de poids,
    • blocage des récepteurs alpha 1 adrénergique, à l’origine en périphérie d’une hypotension artérielle majorée à l’orthostatisme,
    • blocage des récepteurs cholinergiques muscariniques M1, avec tous les effets périphériques de type atropine (bouche sèche, constipation, mydriase, tachycardie) et les effets centraux (troubles de la mémoire, confusion).
    • blocage des récepteurs 5HT (prise de poids, stimulation appétit)

15.7.3.2 Pharmacocinétique

Absorption intestinale variable, en règle substances bien résorbées par voie orale.

Métabolisme : 1er passage hépatique important avec nombreux métabolites.

Passent la barrière hémato-encéphalique, et pour la plupart les concentrations dans le SNC sont faibles

Demi-vie assez longue (de l’ordre de 12-30 heures).

Neuroleptiques retard :

Intérêt : maîtriser l’observance (une injection ou prise orale toutes les semaines ou 15 jours)Inconvénient : impossibilité de moduler la dose ou de contrôler l’absorption en cas d’effet indésirable grave.

15.7.3.3 Effets indésirables

  • Neurologiques : syndrome extrapyramidal, dyskinésies, torticolis spasmodique, dyskinésies tardives, confusion.
  • Endocriniens : impuissance, amenorrhée, gaklactorrhée (hyperprolactinémie).
  • Anticholinergiques : pour certains, avec les contre-indications qui y sont liées.
  • Hypotension avec risque de chutes (blocage alpha 1 adrénergique).
  • Allergie.
  • Agranulocytose, fréquente sous clozapine, rare sous phénothiazines.

Effets alpha bloqueur et ses risques d’hypotension orthostatique et donc de chute.

Risque allergique

Le syndrome malin :
(en rapport avec une dysrégulation de la température interne)
est un tableau clinique associant :
  • une augmentation de la température corporelle (la température monte de jour en jour)
  • un syndrome extrapyramidal avec de grandes contractures
  • des signes de lyse musculaire, avec élévation des CPK, myoglobinurie et sa conséquence l’insuffisance rénale
  • des troubles neurovégétatifs, sueurs, dysrégulation de la pression artérielle
  • à l’extrême, le décès.

Au décours de ce syndrome malin, la question de la reprise du traitement se pose : changer de produit ? de classe ? de dose ? attendre ?
On sait que la récidive n’est pas systématique.

15.7.3.4 Indications

  • Etats psychotiques productifs ou déficitaires
  • Sédation en urgence (neuroleptiques à demi-vie brève)
  • à faible dose, certains sont utilisés comme anxiolytiques.
  • antiémétiques car bloquent la CTZ ; voir cours sur les antiémétiques (ex : le métoclopramide ou Primpéran® : moins utilisés qu’avant)
  • en anesthésiologie.

Forte variabilité intra et interindividuelle : les posologies s’ajustent régulièrement selon les effets recherchés et gênants observés.

ANTIPSYCHOTIQUES-NEUROLEPTIQUES

Effets indésirables moteurs (blocage dopaminergique)

DEUX TYPES D’EFFETS
aigu réversible à type de dystonie, syndrome parkinsonien,
tardif irréversible dyskinésie tardive
AIGU
mouvements involontaires, tremblement, rigidité, en rapport probable avec blocage des récepteurs de la voie nigro-striée
TARDIF
dyskinésies tardives de la face et des membres après des mois ou années de traitement (hypersensibilité des récepteurs striataux ?)

Ces effets indésirables seraient moins importants et moins fréquents avec les neuroleptiques atypiques (clozapine, olanzapine, rispéridone)
Pas d’association systématique d’anticholinergiques pour prévenir un syndrome extrapyramidal, de crainte d’accroître le risque de dyskinésies tardives parfois irréversibles.

ANTIPSYCHOTIQUES-NEUROLEPTIQUES
Autres effets indésirables
  • Blocage des récepteurs dopaminergiques
    hyperprolactinémie, amenorrhée, galactorrhée
  • Blocage autres récepteurs
    bouche sèche, vision trouble, constipation, rétention urine, confusion (Ach-), hypotension, sédation (alpha-), prise de poids (5-HT).
  • Leucopénie, agranulocytose (phénothiazines, surtout clozapine : prescription encadrée d’une surveillance hématologique les 3 premiers mois).
  • Syndrome malin
    fièvre, hypertonie, état de choc (réanimation)

15.7.4 Les antipsychotiques-neuroleptiques atypiques

Ce qui n’est pas résolu avec les antipsychotiques conventionnels, c’est

  • l’existence de résistances, c’est à dire d’inefficacité chez certains sujets
  • la présence de syndromes extrapyramidaux
  • le traitement des signes négatifs, qui reste difficile.

Dans les noyaux nigro-striés ou le blocage dopaminergique induit des syndromes extrapyramidaux, il existe en présynaptique des récepteurs dopaminergiques, mais aussi des récepteurs sérotoninergiques, de type 5HT2, dont la stimulation freine le fonctionnement dopaminergique. Ainsi, des molécules ayant un effet antagoniste 5HT2 vont-elles induire moins (voire pas) d’effets extrapyramidaux.

Les antipsychotiques atypiques ont donc pour propriétés :

  • un effet antidopaminergique D2 mesolimbique, recherché
  • un effet anti-D2 nigrostrié (gênant), tempéré par un blocage 5 HT2A
  • un effet anti-D2 hypothalamohypophysaire tempéré par le blocage 5HT2A
  • un effet anti-D2 meso-cortical possiblement responsable pour une part des symptômes négatifs tempéré par le blocage 5HT2A

Ainsi, ces antipsychotiques peuvent avoir un effet anti déficitaire, anti productif, avec peu d’effet extrapyramidal.

Spécialités :
la clozapine (Leponex®) a une particularité gênante : elle induit des agranulocytoses, fréquentes.
Usage hospitalier.
la rispéridone (Risperdal®)
l’olanzapine (Zyprexa®)

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15.1 - Antimigraineux
15.2 - Anti-parkinsoniens
15.3 - Anti-épileptiques
15.4 - Maladie d’Alzheimer
15.5 - Anti-vertigineux
15.6 - Antidépresseurs
15.7 - Antipsychotiques - Neuroleptiques
15.8 - Anxiolytiques
15.9 - Normothymiques - Lithium
15.7.1 - Généralités
15.7.2 - Propriétés pharmacologiques
15.7.3 - Les antipsychotiques-neuroleptiques conventionnels
15.7.4 - Les antipsychotiques-neuroleptiques atypiques
15.7.3.1 - Effets pharmacologiques
15.7.3.2 - Pharmacocinétique
15.7.3.3 - Effets indésirables
15.7.3.4 - Indications