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Pharmacologie

Table des matières

Informations générales

Introduction

1 - Le développement du médicament

2 - Méthodologie des essais de médicaments

3 - Ordonnance et règles de prescription

4 - Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments

5 - Médicaments génériques

6 - Mécanisme dâ???édicaments

7 - La iatrogènie induite par le médicament

8 - Prescription dans des populations particulières

9 - Pharmacologie cardio-vasculaire

10 - Système nerveux autonome

11 - Les antalgiques centraux ou opioïdes

12 - Les antalgiques périphériques purs

13 - Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

14 - Corticostéroides

15 - Neurologie - Psychiatrie

16 - Endocrinologie - Métabolisme

17 - Contraception hormonale

18 - Pharmacologie des anti-viraux

19 - Antibactériens

20 - Antinéoplasiques - immunomodulateurs

21 - Anti-rétroviraux


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traduction HTML V2.8
V. Morice


Chapitre 15 - Neurologie - Psychiatrie

 

15.6 - Antidépresseurs

 

Dépression

Bases comportementales, environnementales et biologiques parmi lesquelles la théorie monoaminergique de la dépression serait liée a un dysfonctionnement sérotoninergique avec up-regulation des récepteurs

Antidépresseurs
Indications : Episode dépressif majeur
Effet évalué dans essais contrôlés

Délai d’action 15 jours/3 semaines (à partir du moment où dose efficace atteinte)
Revoir patient pour efficacité/tolérance

Durée du traitement 6 mois
Prolonger le traitement diminue le risque de récidives
Durée totale du traitement : ???

30 % de non-répondeurs quel que soit le traitement

Nécessité d’un arrêt progressif des doses

Effets indésirables : risque de passage à l’acte suicidaire, convulsions

LES PRINCIPAUX MEDICAMENTS : les imipraminiques, les IMAO, les inhibiteurs du recaptage de la 5-HT

15.6.1 Les imipraminiques

15.6.1.1 Effets sur les neuromédiateurs

Ce qui sous tend l’effet thérapeutique, c’est essentiellement une inhibition de la recapture sérotoninergique et/ou noradrenergique, ce qui augmente le fonctionnement de ce(s) neuromédiateur(s). En retour, ceci diminue le nombre (ou la sensibilité) des récepteurs post synaptiques = down-regulation.

Cet effet sur le recaptage est plus ou moins spécifique d’un neuromédiateur ; de la sérotonine ; ex : clomipramine (Anafranil®) ; de la noradrénaline ; ex : desipramine (Pertofran®)

15.6.1.2 Autres effets pharmacologiques

  • Anticholinergique périphérique et central M1 (et ses conséquences : effets indésirables sur l’œil, tube digestif, vessie, tachycardie et les contre indications qui en découlent).
  • Antihistaminique H1, et donc un effet sédatif
  • Bloqueur adrénergique alpha, et donc effet central sédatif, et effets périphériques : notamment hypotension, majorée par l’orthostatisme, parfois très sévère, surtout à l’instauration du traitement.
  • Bloqueur 5 HT2 post-synaptique (effet anxiolytique).

15.6.1.3 Leurs effets indésirables

Liés à la maladie
En début du traitement, c’est à dire pendant les 10 à 15 premiers jours, le ralentissement psychomoteur est amélioré avant que l’effet sur l’humeur dépressive et l’angoisse ne soit obtenu : on risque alors un passage à l’acte suicidaire. D’où l’intérêt, lorsqu’on a des raisons d’être inquiet, de la prescription d’un neuroleptique sédatif associé Melleril®, Théralène® ou Nozinan®, plutôt que d’une benzodiazépine.
  • Risque d’inversion de l’humeur, (c’est à dire d’un état maniaque), d’un délire
  • Risque d’exacerber un délire préexistant chez un schizophrène déprimé.
Liés aux effets centraux du traitement
  • tremblements dose-dépendants
  • dysarthrie (d’origine centrale) se surajoutant à la bouche sèche, parfois très gênants
  • baisse du seuil épileptique, à l’origine de crises comitiales (se voit pour tous les antidépresseurs et neuroleptiques)
Liés aux effets parasympatholytiques
en périphérie : bouche sèche, constipation, rétention urinaire, crise de glaucome, tachycardie donc augmentation du débit cardiaque, donc du travail cardiaque ;
centraux : troubles de la mémoire, confusion.
Liés au blocage adrénergique de type alpha
central : sédation
périphérique : hypotension, majorée par l’orthostatisme, éjaculation rétrograde, impuissance.
Liés au blocage des récepteurs H1 de l’histamine
sédation, prise de poids
Autres
  • Cardiaques. Tachycardie par effet anticholinergique et par augmentation de l’activité noradrénergique (effet de type béta +) et effet quinidine-like (troubles du rythme) d’où une utilisation prudente si antécédents de troubles du rythme, de la conduction, et si association avec une substance quinidinique).
    Ce sont ces effets qui ont le plus limité la prescription des imipraminiques en ville ; ces molécules restent des molécules prescrites essentiellement par des psychiatres, des neurologues.
    Ces effets cardiaques gênent considérablement la prescription chez la personne âgée.
  • Immunoallergiques
    Imipraminiques

    Imipramine, clomipramine, amitriptyline

    Inhibition recapture NA, 5HT, DA et nombreux autres effets pharmacologiques
    Importants effets IIaires, sédation (H1-) ; hypotension orthostatique (α1-) ; bouche sèche, retention urine, troubles vision, tachycardie, constipation, confusion (AcH-) ; convulsions, manie.
    Dangereux si ingestion doses toxiques (cœur, troubles du rythme), confusion
    Interactions : alcool, anesthésiques, traitement hypotenseur, ne doit pas être administré avec IMAO.
    Autres indications que dépression : anxiété, douleur

15.6.1.4 Pharmacocinétique

Les imipraminiques sont bien résorbés per os métabolisme hépatique (N’-déméthylation)

1/2 vie en moyenne 30 h

Métabolisme hépatique (N’-déméthylation) aboutissant pour certains à la formation de métabolites actifs.

Pour la majorité, pas de mise en évidence d’une relation concentration-effet.

15.6.1.5 Interactions médicamenteuses

  • Conduisant à des contre-indications absolues :
    IMAO non sélectif (risque de syndrome sérotoninergique) RESPECTER délai de deux semaines entre arrêt IMAO et prise d’imipraminiques
    Sultopride : risque majoré de troubles du rythme
  • Conduisant à des associations déconseillées :
    Alcool
    Clonidine (inhibition effet anti hypertenseur)
    IMAO sélectif
    IRS (augmentation des concentrations plasmatiques avec risque effet indésirable majoré)

15.6.1.6 Médicaments

Ne sont présentés que quelques exemples (pour une liste complète se référer au Vidal)

Clomipramine (Anafranil)°

Amitriptyline (Laroxyl)

Maprotiline (Ludiomil)

Doses : fourchette thérapeutique de 75 à 150 mg/j

15.6.2 Les IMAO

En bloquant la dégradation des médiateurs, on en augmente aussi le fonctionnement.

Les inhibiteurs de la mono amine oxydase (IMAO) inhibent la dégradation de la noradrénaline, de la sérotonine et de la dopamine.

Les « IMAO A » sont plus spécifiques de noradrénaline et sérotonine,

Les « IMAO B » sont plus spécifiques de la dopamine.

L’inhibition peut-être irréversible ou réversible

15.6.2.1 Irréversibles

Liaison avec enzyme dont l’activité est bloquée jusqu’à nouvelle synthèse enzymatique, les neuromédiateurs (NA, DA, 5-HT) ne pourront être dégradés car l’enzyme est bloquée.

En cas d’IMAO irréversible, risque de crises hypertensives, d’hémorragies cérébrales en cas d’ingestion d’aliments apportant des amines

Concrètement, cette situation se produit quand on mange des aliments qui contiennent de la tyramine (fromages, bière). Celle-ci déplace la noradrénaline de ses sites de stockage, la libère dans la synapse et entraîne la crise hypertensive.

Même raisonnement pour la sérotonine (interaction IMAO, imipraminique ou IRS) entraînant le syndrome sérotoninergique.

15.6.2.2 Réversibles

La liaison avec l’enzyme peut être déplacée en cas d’apport de NA. La NA sera alors dégradée par la MAO libérée.

Cette noradrénaline n’aura donc pas sa dégradation totalement bloquée, et cette noradrénaline sera en partie métabolisée, donc n’aura pas un effet trop important

15.6.2.3 Indications

IMAO A : le moclobémide (Moclamide®), la toloxatone (Humoryl®)

Ont montré des effets dans la dépression

IMAO B : la selegiline (Déprenyl®)

pas d’effet antidépresseur prouvé ; utilisation dans la maladie de Parkinson.

IMAO irréversible et non spécifique : le Marsilid® n’est plus utilisé que très rarement (dépression résistante). Outre un important « effet fromage », il peut induire des hépatites (parfois mortelles).

IMAO

Irréversibles (Marsilid®)
Réversibles (IMAO A° : toloxatone, moclobémide)
Persistance de l’effet à l’arrêt pendant plusieurs semaines pour le marsilid
Risque effets cardiaques (hypotension par blocage, ou hypertension par effet « fromage ») stimulation (insomnie)
Interactions : ne doit pas être administré avec imipraminiques ou IRS

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15.1 - Antimigraineux
15.2 - Anti-parkinsoniens
15.3 - Anti-épileptiques
15.4 - Maladie d’Alzheimer
15.5 - Anti-vertigineux
15.6 - Antidépresseurs
15.7 - Antipsychotiques - Neuroleptiques
15.8 - Anxiolytiques
15.9 - Normothymiques - Lithium
15.6.1 - Les imipraminiques
15.6.2 - Les IMAO
15.6.3 - Les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine (IRS)
15.6.4 - Les inhibiteurs de recapture de la sérotinine et de la noradrénaline
15.6.5 - Autres antidépresseurs
15.6.6 - Généralités, conclusions
15.6.1.1 - Effets sur les neuromédiateurs
15.6.1.2 - Autres effets pharmacologiques
15.6.1.3 - Leurs effets indésirables
15.6.1.4 - Pharmacocinétique
15.6.1.5 - Interactions médicamenteuses
15.6.1.6 - Médicaments
15.6.2.1 - Irréversibles
15.6.2.2 - Réversibles
15.6.2.3 - Indications