Chapitre 15 - Neurologie - Psychiatrie

15.4 - Maladie d’Alzheimer

La pathogénie exacte de la maladie d’Alzheimer (MA), caractérisée par une atteinte cognitive et comportementale, n’est pas encore clairement élucidée. Néanmoins, l’intervention d’un certain nombre de mécanismes (synthèse de substance amyloide, mécanismes inflammatoires, oxydatifs, apoptose cellulaire...) est à ce jour identifié. La prise en charge thérapeutique, en particulier médicamenteuse, a du fait des avancées des connaissances physiopathologiques et de la recherche clinique, nettement progressé ces dernières années.

15.4.1 Inhibiteurs des cholinestérasiques

La mise en évidence d’une atteinte précoce et intense du système cholinergique a conduit à l’élaboration de stratégies thérapeutiques d’activation de ce système. Parmi celles-ci, l’inhibition de l’activité enzymatique des cholinestérases, induite par la tacrine, le donepezil, la rivastigmine, et la galantamine entraînant une augmentation des taux d’acétylcholine cérébrale, est la seule ayant abouti à une conclusion thérapeutique.

Les propriétés pharmacologiques de ces médicaments diffèrent du fait de leur mode d’action anticholinestérasique (inhibition sélective ou non acétylcholinestérasique, butyrylcholinestérasique), de leurs propriétés pharmacocinétiques ou de leur tolérance distinctes.

Même si la finalité est commune à ces médicaments, un certain nombre de différences d’ordre pharmacodynamique et pharmacocinétique sont importantes à individualiser du fait d’une possible répercussion sur l’effet thérapeutique ou sur la tolérance.

On distingue ainsi :

1. Les anticholinestérasiques entraînant une inhibition réversible, rapide, concentration dépendante, sélectif, (donepezil) ou non de l’acétylcholinestérase (tacrine). L’effet pour être maintenu nécessite la présence permanente de l’inhibiteur.
2. Les inhibiteurs dont la réversibilité est plus lente formant un complexe enzyme dérivé carbamylé stable (rivastigmine). L’enzyme sous sa forme carbamylée est hydrolysée lentement et l’effet persiste (au moins 10 h) alors même que l’inhibiteur a disparu.
3. Le troisième type d’inhibiteur entraîne une inhibition irréversible par lésion covalente avec l’enzyme, la disparition de l’effet nécessite la synthèse de nouvelles enzymes (dérivés organo phosphorés, métrifonate) [non utilisé en thérapeutique].

Ces inhibiteurs des cholinestérases augmentent la quantité de choline au niveau de la synapse et nécessitent que les neurones présynaptiques soient encore suffisamment fonctionnels pour synthétiser la choline. C’est la raison pour laquelle les différents effets de ces médicaments ont été testés sur une population de patients, présentant une démence légère et modérée. Le résultat le plus clairement établi par les essais thérapeutiques est un retard du déclin cognitif qui se manifeste à partir de 3 mois de traitement et devient significatif à 6 mois.

15.4.1.1 Spécialités

[cognex^® (tacrine) posologie 120/160 mg/j en 4 prises]

aricept^® (donepezil) 10 mg/j en une seule prise

exelon^® (rivastigmine) 12 mg/j en deux prises

reminyl^® (galantamine) 16 à 24 mg/j en deux prises

15.4.1.2 Effets indésirables

Effets digestifs : nausée, vomissement, douleurs abdominales, diarrhée par activation du système cholinergique périphérique

Effets cardiaques : syncope, bradycardie, donc faire ECG avant prescription

Rhinorrhée,

Confusion, chutes

15.4.1.3 Précautions d’emploi

Ils possèdent des précautions d’emploi générales communes liées à leur mode d’action pharmacologique : asthme, troubles du rythme cardiaque, antécédents de convulsion, d’ulcères gastro-duodénaux, et lors d’anesthésie. Il convient de se méfier des syncopes par bradycardie, de demander l’avis d’un cardiologue en cas d’antécédent cardiaque et de surveiller attentivement le rythme cardiaque en cas d’association avec un traitement bradycardisant (beta-bloquants).

15.4.1.4 Tacrine (Cognex^®)

Pratiquement plus prescrit

Ses principaux inconvénients sont la nécessité d’une recherche de dose par palier progressif de 15 jours, de quatre prises quotidiennes inhérent à sa pharmacocinétique et l’existence d’une toxicité hépatique imposant un suivi régulier du taux des transaminases hépatiques et empêchant souvent d’atteindre les doses efficaces (120 à 160 mg/j). En revanche, certaines études ont montré une durée assez longue du bénéfice obtenu plus de l’ordre de la stabilisation que de l’amélioration.

15.4.1.5 Donezepil (Aricept^®)

Il a pour lui la facilité de prescription : une prise par jour, pas de toxicité hépatique, dose efficace d’emblée (un comprimé à 5 mg) bien que la dose optimale soit un comprimé à 10 mg, dose qui peut être obtenue après un mois à 5 mg. La prise vespérale peut parfois être à l’origine de cauchemars.

Comprimés à 5 et 10 mg.

15.4.1.6 Rivastigmine (Exelon^®)

Elle nécessite une recherche de doses par paliers successifs (augmentation tous les mois) sous couvert de tolérance essentiellement digestive, avec une posologie initiale de 3 mg/j, et maximale de 12mg/j en deux prises au repas.

Comprimés à 1.5, 3, 4.5 et 6 mg.

15.4.1.7 La Galantamine (Reminyl^®)

Dernier anticholinestérasique ayant obtenu l’AMM. la galantamine potentialise par ailleurs l’action de l’acétyl-choline par action sur récepteurs nicotiniques.

Elle nécessite une recherche de doses par paliers successifs (augmentation tous les mois) sous couvert de tolérance essentiellement digestive, avec une posologie initiale de 8 mg/j, et maximale de 24 mg/j en deux prises au repas.

Comprimés à 4, 8 et 12 mg

15.4.1.8 Pharmacocinétique

Sur le plan pharmacocinétique, où les différences semblent plus faciles à établir, certaines propriétés permettent d’anticiper et d’expliquer certains points de tolérance. La tacrine et le donepezil sont métabolisés par le foie, avec une cinétique linéaire. Ainsi, un des métabolites de la tacrine, la 1 OH tacrine, est pour une grande part responsable de l’hépatotoxicité. Le métabolisme via les cytochromes peut être, pour la tacrine, le donepezil et la galantamine, à l’origine d’interactions médicamenteuses connues (paroxétine, fluoxétine, ketoconazole) ou non. La rivastigmine métabolisée par les estérases, induit une saturation hépatique avec à la clé une cinétique non linéaire.

15.4.2 Antagoniste glutamaergique

La mémantine (ebixa) est un antagoniste potentiel-dépendant non compétitif des récepteurs NMDA.

Les effets ont été étudiés chez des patients présentant une démence sévère (MMS entre 3 et 14).

La posologie est de 20 mg/jour soit un comprimé matin et soir [cp à 10 mg] obtenue après une augmentation progressive des doses par paliers de 1/2 comprimé par semaine.

Les principaux effets indésirables rapportés :

Hallucinations (2 % vs 0.7 % placebo), confusion (1.3 % vs 0.3 % placebo)