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Pharmacologie

Table des matières

Informations générales

Introduction

1 - Le développement du médicament

2 - Méthodologie des essais de médicaments

3 - Ordonnance et règles de prescription

4 - Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments

5 - Médicaments génériques

6 - Mécanisme dâ???édicaments

7 - La iatrogènie induite par le médicament

8 - Prescription dans des populations particulières

9 - Pharmacologie cardio-vasculaire

10 - Système nerveux autonome

11 - Les antalgiques centraux ou opioïdes

12 - Les antalgiques périphériques purs

13 - Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

14 - Corticostéroides

15 - Neurologie - Psychiatrie

16 - Endocrinologie - Métabolisme

17 - Contraception hormonale

18 - Pharmacologie des anti-viraux

19 - Antibactériens

20 - Antinéoplasiques - immunomodulateurs

21 - Anti-rétroviraux


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traduction HTML V2.8
V. Morice


Chapitre 15 - Neurologie - Psychiatrie

 

15.3 - Anti-épileptiques

 

15.3.1 Généralités

Deux mécanismes apparaissent comme principaux dans l’action des anticonvulsivants :

  • augmentation, potentialisation de l’action du GABA
  • blocage des canaux sodiques

Les mécanismes d’action avancés des anticonvulsivants sont multiples :

  • effet stabilisant de membrane
  • action sur les échanges ioniques (Ca), sur ATPase
  • interférences avec les neuromédiateurs (NMDA, AMPA), neuromodulateurs (GABA, glycine...).

GABA
L’étude des modèles de convulsions expérimentales a conduit à des hypothèses de mécanismes d’action. Ainsi, le GABA supprime des crises provoquées par la strychnine, or l’acide valproïque inhiberait l’enzyme de dégradation du GABA. Les récepteurs neuronaux du GABA et des benzodiazépines sont liés, les barbituriques pourraient avoir un effet présynaptique sur l’inhibition GABA-ergique, mais aussi se fixent sur le site macromoléculaire du récepteur GABA. Le récepteur du GABA est couplé avec un ionophore (le GABA entraîne une modification de la perméabilité de la membrane au chlore induisant une hyperpolarisation et une inhibition de la transmission). Les benzodiazépines entraînent des modifications au niveau du complexe supramoléculaire formé du récepteur des benzodiazépines, du récepteur GABA et de l’ionophore aux ions Chlore (augmentation d’ouverture du canal chlore). Les barbituriques agissent en augmentant la durée d’ouverture du canal chlore.
Le vigabatrin par blocage de la GABA-transaminase, le tiagabine par l’inhibition du reuptake du GABA, augmente l’action du GABA
CANAUX SODIQUES
Plusieurs des antiépileptiques majeurs (phenytoine, valproate, lamotrigine, carmabazépine) modifient l’excitabilité membranaire via leurs effets sur les canaux sodiques.

L’anti-épileptique idéal n’existe pas. Aucun des anti-épileptiques utilisés n’a un effet spécifique sur la survenue des crises, tous possèdent des effets latéraux, centraux multiples et chacun possède des effets indésirables propres par ailleurs.

15.3.2 Les barbituriques

15.3.2.1 Phénobarbital Gardenal®

  1. Indications
    C’est le premier médicament qui s’est révélé efficace dans le traitement des épilepsies et qui est encore très largement utilisé dans le traitement du Grand mal.
    Son utilisation dans le Petit mal est plus discutée : pour certains, il est actif sur les épilepsies généralisées dont le Petit mal fait partie et il n’y a aucune raison de ne pas l’employer. Pour d’autres, il aggraverait le Petit mal chez l’enfant.
    Par voie intraveineuse lente, il est actif dans l’état de mal épileptique.
  2. Eléments de pharmacocinétique
    Résorption digestive
    • bonne ; pic plasmatique : 1/2 H à 4 H
    • biodisponibilité absolue environ 100 %
    Diffusion
    • lente dans le S.N.C. (donc pas un traitement en urgence)
    • passage transplacentaire
    Elimination
    • chez l’adulte, demi-vie très longue après administrations répétées et variable selon les sujets (60 - 120 H).
    • demi-vie plus courte chez l’enfant et beaucoup plus longue chez le nouveau-né (supérieure à 500 heures !)
    • transformation par les microsomes hépatiques puis élimination urinaire pH-dépendante du principe actif.
  3. Propriétés pharmacologiques
    Les Barbituriques possèdent des effets dépresseurs sur tous les tissus excitables et particulièrement sur le S.N.C.
    • Effet anticonvulsivant (les barbituriques pourraient avoir un effet pré-synaptique sur l’inhibition GABAergique)
    • Effet anti-épileptique
    • Dépression S.N.C.
      • sédation, sommeil, anesthésie
      • l’excitation parfois observée est considérée comme témoignant de la dépression de « centres inhibiteurs ».
      • à dose suprathérapeutique, dépression respiratoire.
    Tolérance pharmacodynamique et phénomènes de sevrage
    • lors des traitements prolongés (plusieurs mois), alors que les concentrations plasmatiques sont stables, on voit diminuer certains effets centraux ; cela peut s’interpréter comme une régulation (modification de la sensibilité de certains récepteurs).
    • ce type de régulation se produisant chez tout sujet (même volontaire sain) mis sous barbituriques, pourrait être une explication des phénomènes de sevrage observés chez quiconque, en cas d’arrêt brutal d’une prise de barbituriques.
    Effet inducteur enzymatique
    • Essentiellement d’enzymes d’oxydation ; son propre métabolisme est peu influencé.

    En revanche, ceci est :
    • à l’origine de bon nombre d’interactions aboutissant à l’inactivation de traitements associés.
    • très probablement un facteur favorisant les toxicités liées à la fabrication d’un métabolite réactif.
    • une explication possible au besoin accru en vitamines D et K et aux anémies mégaloblastiques par déficit en folate.
    • à l’origine de déclenchement de crises aiguës de porphyrie.
  4. Effets indésirables
    En-dehors du risque interactif (induction enzymatique), les effets indésirables sont, en règle, rares. Certains sont directement liés aux propriétés pharmacologiques.
    Effets centraux
    • Sédation qui peut s’estomper avec le temps
    • Excitation paradoxale rare (enfant - vieillard)
    Effets liés au pouvoir inducteur
    • Chez tout sujet traité, interactions inactivantes de : voir paragraphe suivant et Vidal.
    • Ostéomalacie (problèmes de résorption surajoutés ?) répondant à de fortes doses de vitamine D.
    • Anémie mégaloblastique
    • Hémorragies néonatales (mère traitée) nécessitant un traitement préventif chez la mère (vitamine K).
    Autres
    • de mécanisme immuno-allergique probable
    • Toutes sortes d’atteintes cutanées ont été décrites (jusqu’aux syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson).
    • arthralgies, « rhumatisme gardénalique » nécessitant l’arrêt progressif du traitement.
  5. Associations médicamenteuses (liste non exhaustive)
    • estroprogestatifs et progestatifs
    • quinidine, hydroquinidine
    • doxycycline
    • ciclosporine              effet
    • theophylline              diminué
    • anticoagulants oraux
    • digitoxine
    • acide folique : en cas de supplémentation folique, baisse des taux plasmatiques du phénobarbital pouvant entraîner une diminution d’activité (augmentation de la clairance du phénobarbital et aussi éventuellement de la phénytoïne).
    • acide valproïque : par inhibition enzymatique du métabolisme hépatique, il peut augmenter les taux plasmatiques de phénobarbital et donc ses effets indésirables (sédation).
    • phénytoïne : possibilité de baisse des taux de phénytoïne (et de remontée au moment de l’arrêt du phénobarbital).
    • carbamazépine : baisse de ses taux plasmatiques
    • anti-dépresseurs, benzodiazépines, neuroleptiques, alcool : majoration possible de la sédation (attention aux psychotropes qui abaissent le seuil épileptogène).
  6. Conséquences pratiques
    1. Il existe un rapport très fixe entre dose administrée et taux plasmatiques, ce qui rend le maniement de ce médicament assez aisé.
    2. Il existe une marge confortable entre dose utile (anti-convulsivante) et doses toxiques, à l’exception de la sédation (à laquelle s’établit une tolérance) qui peut parfois gêner en début de traitement, aux concentrations thérapeutiques.
    3. La posologie en 1 prise (vu la longue T1/2).
      Chez l’adulte : environ 2 mg/kg/j
      Chez l’enfant : 3 à 4 mg/kg/j
    4. Le « steady-state » n’est obtenu qu’après 15 à 20 jours. C’est l’un des éléments à prendre en compte lorsqu’on discute une modification posologique.
    5. Dose de charge parfois utilisée pour permettre d’obtenir plus rapidement des taux plasmatiques « thérapeutiques ».
      Dose utilisée = dose quotidienne × 2 pendant 3 à 4 jours.

15.3.2.2 Autres barbituriques

En fait, il s’agit toujours de phénobarbital mais associé à des substances diverses. Certaines se comprennent : association à la caféine ou à l’amphétamine pour lutter contre l’effet sédatif, d’autres : association à des anticholinergiques, seraient justifiées par la diminution de certains effets secondaires du phénobarbital (cela reste à démontrer).

ALEPSAL® : phénobarbital + belladone + caféine

15.3.2.3 Primidone mysoline®

Cette substance, très proche du phénobarbital, est en partie transformée dans l’organisme en deux métabolites actifs dont le principal est le phénobarbital. Mais, la primidone elle-même possède des propriétés anticonvulsivantes.

Par ailleurs, s’est révélée efficace dans le traitement du tremblement essentiel (à la dose de 50 mg/j).

Tous les effets secondaires du phénobarbital, mais on peut en outre rencontrer : vertiges, nausées, vomissements, ataxie, diplopie, nystagmus, syndrome lupique, lymphadénopathie, réactions psychotiques aiguës.

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15.1 - Antimigraineux
15.2 - Anti-parkinsoniens
15.3 - Anti-épileptiques
15.4 - Maladie d’Alzheimer
15.5 - Anti-vertigineux
15.6 - Antidépresseurs
15.7 - Antipsychotiques - Neuroleptiques
15.8 - Anxiolytiques
15.9 - Normothymiques - Lithium
15.3.1 - Généralités
15.3.2 - Les barbituriques
15.3.3 - Les hydantoïnes
15.3.4 - Valproate de sodium = dépakine®
15.3.5 - Carbamazépine tégrétol®
15.3.6 - Benzodiapépines
15.3.7 - Succinimides
15.3.8 - Autres anti-épileptiques ; nouveaux anti-épileptiques
15.3.9 - Autres antiepileptiques
15.3.10 - En cours d’étude actuellement
15.3.2.1 - Phénobarbital Gardenal®
15.3.2.2 - Autres barbituriques
15.3.2.3 - Primidone mysoline®