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Pharmacologie

Table des matières

Informations générales

Introduction

1 - Le développement du médicament

2 - Méthodologie des essais de médicaments

3 - Ordonnance et règles de prescription

4 - Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments

5 - Médicaments génériques

6 - Mécanisme dâ???édicaments

7 - La iatrogènie induite par le médicament

8 - Prescription dans des populations particulières

9 - Pharmacologie cardio-vasculaire

10 - Système nerveux autonome

11 - Les antalgiques centraux ou opioïdes

12 - Les antalgiques périphériques purs

13 - Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

14 - Corticostéroides

15 - Neurologie - Psychiatrie

16 - Endocrinologie - Métabolisme

17 - Contraception hormonale

18 - Pharmacologie des anti-viraux

19 - Antibactériens

20 - Antinéoplasiques - immunomodulateurs

21 - Anti-rétroviraux


Tous droits de reproduction réservés aux auteurs


traduction HTML V2.8
V. Morice


Chapitre 15 - Neurologie - Psychiatrie

 

15.3 - Anti-épileptiques

 

15.3.3 Les hydantoïnes

La phénytoïne (Dihydan®) est aussi active que le phénobarbital dans le Grand mal. En-dehors de l’épilepsie, elle est également utilisée comme anti-arythmique et dans la névralgie faciale.

15.3.3.1 Eléments de pharmacocinétique

  • bonne résorption digestive/très dépendante de la forme utilisée.
  • distribution : corrélation entre taux plasmatiques et taux tissulaires cérébraux.
    Passage placentaire dans le lait.
  • transformation : la cinétique de disparition de la phénytoïne varie en fonction de la dose (Pharmacocinétique non linéaire : la phénytoïne dont le métabolisme enzymatique est saturable, voit aux fortes posologies sa concentration plasmatique croître plus vite que la dose avec risque accru de toxicité).
  • inducteur enzymatique
    Biodisponibilité difficile à déterminer du fait de la non-linéarité mais proche de 1 après correction.
    Demi-vie : grande variabilité interindividuelle.

15.3.3.2 Effets pharmacologiques

  • La phénytoïne a une action anticonvulsivante sans entraîner d’action dépressive sur le S.N.C.
  • anti-épileptique
  • Inducteur enzymatique
  • Hyperglycémie et glycosurie seraient dues à une inhibition de la sécrétion d’insuline.
  • Inhibition de la libération d’ADH
  • Anti-arythmique (troubles du rythme liés à un surdosage digitalique notamment).

15.3.3.3 Effets secondaires

Neurologiques
Il existe pour ces effets une corrélation avec les taux sanguins :
  • nystagmus       25 à 30 ug/ml
  • ataxie                30 à 40 ug/ml
  • ataxie                30 à 40 ug/ml
    Le syndrome cérébelleux est caractéristique d’un surdosage. Il est réversible et disparaît à la diminution de posologie.
  • neuropathies (rare)
Endocriniens
Ostéomalacie avec hypocalcémie et augmentation des PA (modifications du métabolisme de la vitamine D et baisse de la résorption intestinale du calcium).
Gastro-intestinaux
  • Nausées, vomissements, douleur épigastrique, anorexie.
  • Hyperplasie gingivale (irréversible)
  • Nouveau-né : possibilité de syndrome hémorragique dans les 24 premières heures de la vie chez le nouveau-né de mère traitée (prévention par vitamine K dans le mois qui précède la naissance et apport adapté à la naissance).
  • Hématologiques (complications rares) : thrombopénies, granulocytopénies.
Allergiques et modifications du système immunitaire
  • éruptions cutanées pouvant se traduire par un syndrome de Stevens-Johnson.
  • syndrome lupique
  • nécrose hépatique
  • lymphadénopathie bénigne, ressemblant cliniquement à une maladie de Hodgkin (rare mais nécessitant l’arrêt du traitement).
Interactions médicamenteuses
liées au pouvoir inducteur de la phénytoïne donc baisse de l’activité du médicament associé (estroprogestatif et progestatif, AVK...).
Par contre, un certain nombre de médicaments (INH, phenylbutazone...) diminue la transformation hépatique de la phénytoïne ; ceci se traduit par une augmentation de la concentration plasmatique de phénytoïne avec apparition d’effets secondaires, en particulier neurologiques.

15.3.3.4 Interaction avec les autres anti-épileptiques

  • acide valproïque : baisse des concentrations de phénytoïne.
    Augmentation de la fraction libre de phénytoïne (signe de surdosage).
  • diazepam : variations imprévisibles (augmentation, stabilité, baisse des taux de phénytoïne)
  • progabide : augmentation possible des concentrations de phenytoïne.
  • carbamazépine : réduction réciproque des taux.
  • phénobarbital : Cf section « Phénobarbital Gardenal® ».

La liste des médicaments et les mécanismes d’interaction ne peuvent être exhaustifs (nécessité de consulter Vidal, Guide National de Prescription et/ou Pharmacovigilance).

15.3.3.5 Conséquences pratiques

  • difficile à manier
  • la prescription doit s’aider des dosages plasmatiques (15 jours et 1 mois après la mise en route du traitement)
  • dose adulte : 3 à 4 mg/kg/j (comprimé à 100 mg)
  • dose enfant : 4 à 6 mg/kg/j
  • 1 prise possible par jour (mais 2 prises préférables)

Attention ! toute augmentation posologique intempestive risque de saturer les capacités de biotransformation et d’entraîner l’apparition de signes toxiques.

15.3.4 Valproate de sodium = dépakine®

  • Actif dans les crises Grand mal
                                        Petit mal
  • épilepsies myocloniques
  • épilepsies partielles

15.3.4.1 Pharmacocinétique

  • résorption : pic plasmatique retardé (forme galénique gastro-résistante)
  • biodisponibilité : bonne (proche de 1, sauf formes LP)
  • fixation protéique (grande variabilité). Peut être à l’origine d’interactions médicamenteuses (clofibrate).
  • clairance variable (augmentation lors des associations)
  • passage placentaire, dans le lait
  • demi-vie : 10-20 heures.

15.3.4.2 Effets pharmacologiques

  • Effet anti-convulsivant, anti-épileptique, le valproate de sodium inhiberait l’enzyme de dégradation du GABA.
  • Inhibiteur du métabolisme oxydatif ralentissant les transformations du phénobarbital, du diazepam.
  • augmentation des taux intra-cérébraux de GABA.

15.3.4.3 Effets indésirables

  • Effets gastro-intestinaux : nausées, vomissements le plus souvent transitoires, début de traitement.
  • Hépatite : des hépatites aiguës parfois mortelles peuvent compliquer le traitement par valproate.
    Sujets les plus exposés :
    • nourrissons
    • enfants de moins de 3 ans avec épilepsies sévères.

    L’atteinte survient en règle dans les 6 premiers mois de traitement.
    Premiers signes éventuels (modifications du comportement, apathie, anorexie, subictère, hépatomégalie) imposent l’arrêt immédiat du traitement.
  • Etats confusionnels (lors de mono ou de polythérapies) ; régressent à l’arrêt ou la baisse de posologie.
  • Autres : tremblements, alopécies

15.3.4.4 Interactions médicamenteuses

  • potentialisation possible avec neuroleptiques
  • phénytoïne : cf. section 15.3.3.

15.3.4.5 Conséquences pratiques

Posologie   adulte : 20 mg/kg/j

                  enfant : 30 à 40 mg/kg/j

                  répartie en 3 à 4 prises

Depakine®  comprimés à 200 mg

                 comprimés à 500 mg

                  soluté buvable

                  sirop 200 mg par cuiller-mesure

                  Surveillance des taux plasmatiques possible mais grande variabilité intra-individuelle.

15.3.4.6 Autres formes

  • Dépakine® chrono 500 : mêmes effets pharmacologiques et indésirables par rapport à la forme Dépakine® 500. On note un maintien des concentrations plasmatiques (dans des zones thérapeutiques) entre deux prises.
  • Dépamide® (valpromide) : indiqué dans les épilepsies avec des manifestations psychiatriques.

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15.1 - Antimigraineux
15.2 - Anti-parkinsoniens
15.3 - Anti-épileptiques
15.4 - Maladie d’Alzheimer
15.5 - Anti-vertigineux
15.6 - Antidépresseurs
15.7 - Antipsychotiques - Neuroleptiques
15.8 - Anxiolytiques
15.9 - Normothymiques - Lithium
15.3.1 - Généralités
15.3.2 - Les barbituriques
15.3.3 - Les hydantoïnes
15.3.4 - Valproate de sodium = dépakine®
15.3.5 - Carbamazépine tégrétol®
15.3.6 - Benzodiapépines
15.3.7 - Succinimides
15.3.8 - Autres anti-épileptiques ; nouveaux anti-épileptiques
15.3.9 - Autres antiepileptiques
15.3.10 - En cours d’étude actuellement
15.3.3.1 - Eléments de pharmacocinétique
15.3.3.2 - Effets pharmacologiques
15.3.3.3 - Effets secondaires
15.3.3.4 - Interaction avec les autres anti-épileptiques
15.3.3.5 - Conséquences pratiques
15.3.4.1 - Pharmacocinétique
15.3.4.2 - Effets pharmacologiques
15.3.4.3 - Effets indésirables
15.3.4.4 - Interactions médicamenteuses
15.3.4.5 - Conséquences pratiques
15.3.4.6 - Autres formes