Chapitre 15 - Neurologie - Psychiatrie

15.2 - Anti-parkinsoniens

15.2.2 - Les médicaments dopaminergiques

C’est en 1960 que des auteurs autrichiens en examinant des cerveaux prélevés par autopsie chez des sujets décédés de la maladie de Parkinson, constatent un effondrement du taux de dopamine et de l’acide homovanillique (métabolite de la dopamine dans le striatum). Il existait une corrélation entre le contenu en dopamine de cette structure et le degré de pigmentation de la substance noire.

Après avoir vainement essayé la dopamine (elle ne passe pas la barrière hémato-encéphalique), on s’est adressé à la L-Dopa, son précurseur immédiat.

15.2.2.1  L-Dopa seule ou L-Dopa + IDDP (inhibiteur de la dopa décarboxylase périphérique)

Lorsqu’on administre de la L-Dopa à un malade par voie orale, seule une petite quantité de la dose ingérée arrive dans le système nerveux central, où transformée par le neurone dopaminergique en dopamine par la dopa décarboxylase centrale, elle pourra exercer son action.

1. Propriétés pharmacologiques de la L-Dopa
   La L-Dopa est transformée au niveau du neurone dopaminergique en dopamine par la dopa-décarboxylase centrale.
   

   Effets centraux

   • au niveau du striatum, la dopamine formée va compenser le déficit de la maladie de Parkinson (rigidité, akinésie, tremblement)
   • propriétés hallucinogènes et confusionnelles
   • baisse du taux de prolactine (récepteurs hypothalamo-hypophysaires)

   Effets périphériques

   • propriétés émétisantes (récepteurs de l’area postrema hors barrière hémato encéphalique
   • propriétés cardiovasculaires
     
     • hypotension à faible dose
     • hypertension (effet de type alpha +) et/ou troubles du rythme à forte dose (effet de type B +).

2. Pharmacocinétique
   Il existe une très grande variabilité pouvant intervenir dans les fluctuations d’effets.

   La résorption

   est complète mais est limitée par :

   • une décarboxylation intestinale (50 à 70 % de la L-Dopa est décarboxylée au niveau intestinal).
   • et par le passage de la barrière intestinale qui se fait par un mécanisme de transport commun à plusieurs acides aminés et saturable.

   Paramètres pharmacocinétiques

   • pic plasmatique atteint en 1 à 2h
   • 1/2 vie courte (environ 1,5 h)

   
   ++ Le passage de la barrière hémato encéphalique se fait par un mécanisme de transport compétitif (avec d’autres acides aminés) et saturable.
   La variabilité interindividuelle est importante. Il semble pour un malade donné exister une assez bonne corrélation concentration/effet (taux plasmatique entraînant un effet moteur).

   Métabolisme

   un métabolite de la L-Dopa (3-0 méthyl-Dopa) pourrait lors de traitement chronique s’accumuler et entrer en compétition avec la L-Dopa au niveau du passage de la BHE (responsable des pertes d’efficacité ou des fluctuations ?)

3. La L-Dopa+ inhibiteur de la Dopa décarboxylase périphérique (IDDP)
   La majorité de la L-Dopa n’arrive pas dans les noyaux gris centraux, car elle est décarboxylée très vite à la périphérie par la dopa décarboxylase périphérique et transformée ensuite en noradrénaline par la dopamine B hydroxylase ; cette dernière transformation qui est à l’origine de certains effets secondaires périphériques de la L-Dopa.
   Pour améliorer la thérapeutique par la L-Dopa, il était souhaitable :
   
   • de prolonger la durée de vie de l’acide aminé à la périphérie.
   • de la faire pénétrer en grande quantité dans le parenchyme cérébral pour y augmenter la concentration en dopamine.
   • d’éviter les effets périphériques, dus vraisemblablement à la formation de catécholamines.
   
   Deux inhibiteurs de la dopa-décarboxylase périphérique, le bensérazide et la carbidopa ont été associés à la L-Dopa, inhibent la transformation de celle-ci en dopamine à la périphérie (l’impact principal est au niveau gastrique) tout en respectant cette transformation au niveau central. Les inhibiteurs n’ont pas d’activité antiparkinsonienne propre. Administrés avec la L-Dopa, ils diminuent de 70 % environ la dose totale de L-Dopa pour obtenir le même effet clinique.
4. Médicaments
   
   1. Associée à un IDDP
      
      • MODOPAR^® L-Dopa + benserazide
        

        gélules à                      62,5 mg

                                          125 mg
                                          250 mg
        comprimé dispersible dosé à 125 mg
      • SINEMET^® L-Dopa + carbidopa
        comprimés à               100 mg
                                          250 mg
   2. Forme à libération prolongée
      • MODOPAR LP^® (125 mg)
      • SINEMET CR^® (200 mg, 100 mg)
      
      
      • forme galénique particulière entraînant une prolongation du temps de dissolution ;
      • indiquées plus particulièrement lors de fluctuations d’effet du traitement standard ;
      • ne permettent pas de diminuer le nombre de prises et ne résolvent pas le problème du passage de la barrière hémato-encéphalique.
5. Utilisation thérapeutique
   La L-Dopa malgré ses effets secondaires reste le traitement le plus efficace de la maladie de Parkinson.
   La L-Dopa est principalement active contre l’akinésie et l’hypertonie. Son efficacité sur le tremblement existe, mais elle survient au bout d’un plus long temps de traitement, et elle est de moins bonne qualité que sur les deux autres symptômes.
   L’association L-Dopa + IDDP présente exactement le même profil d’activité que la L-Dopa seule. Elle permet d’arriver plus rapidement à la dose efficace, et a surtout accru la tolérance du début de traitement. L’augmentation progressive des posologies jusqu’à l’obtention de doses adaptées à chaque patient est la règle (300 à 1 500 mg/j).
6. Effets secondaires Incidents - Accidents
   Ils sont résumés sur le tableau suivant :
   

   	L-DOPA	L-DOPA + IDDP
   Effets secondaires « périphériques » Troubles digestifs nausées-vomissements Troubles cardio-vasculaires troubles du rythme crises hypertensives Hypotension orthostatique	+++ ++ ++ +++	± + 0 ± (s’expliquant peut-être par une participation centrale)
   Effets secondaires « centraux » Troubles psychiques Mouvements anormaux	++ +++	++ +++

   
   
   

   Les troubles psychiques

   Se traduisent par des manifestations diverses : troubles du sommeil, hypersomnie diurne, insomnie, irritabilité, état d’agitation, délires, hallucinations, anxiété. Les effets indésirables disparaissent en règle à l’arrêt de la dopathérapie (ils nécessitent parfois, en cas de tableaux délirants, l’utilisation de neuroleptiques aggravant alors le syndrome extra pyramidal, les neuroleptiques atypiques, olanzapine-clozapine, du fait d’effets extra-pyramidaux induits moindres, sont à préférer)

   Perte d’efficacité de la L-Dopa

   Se traduit au bout de quelques années par une diminution d’effet antiparkinsonien et conduit à une augmentation des doses (avec risques de mouvements anormaux).

   Fluctuations d’effets

   • Akinésie paradoxale (rare)
   • Fluctuations nycthémérales
   • En rapport avec les prises
     Au bout de quelques années l’effet est plus lent à apparaître et disparaît plus vite (« épuisement »). Au maximum, on peut passer très rapidement d’une phase de déblocage (« on ») à un blocage complet (« off ») : effet « on off ».
     Plusieurs mécanismes sont discutés pour expliquer ces effets « on-off » :
     • effet toxique de la L-Dopa
     • modifications de la sensibilité des récepteurs (stimulation pulsatile et intermittante des récepteurs)
     • capacité de stockage de Dopamine nigrostriatale diminuée, donc dépendante des taux plasmatiques.

   
   En pratique :

   • fractionnement des doses et/ou utilisation des formes à libération prolongée dans le but de diminuer les fluctuations cinétiques ;
   • association avec agoniste dopaminergique.

   Les mouvements anormaux

   • dyskinésie milieu de dose
   • dyskinésie début et fin de dose
   • dystonie

   
   Les dyskinésies de milieu de dose surviennent pendant les périodes de déblocage quand les taux de L-Dopa dépassent un certain seuil, seraient en rapport avec l’action de la L-Dopa sur des récepteurs striataux dopaminergiques hypersensibles (hypersensibilité de dénervation) En pratique, ces dyskinésies nécessitent le fractionnement des doses et association avec agonistes dopaminergiques.

   • Les dyskinésies de début et fin de dose sont d’explication plus difficile (stimulation de récepteurs à haute affinité ?) et nécessitent le fractionnement des doses.
   • Les dystonies souvent douloureuses, témoignent d’un surdosage (souvent associées à des dyskinésies de milieu de dose) et peuvent nécessiter une diminution de posologie de L.Dopa avec association à un agoniste dopaminergique.

   Toxicité de la L-Dopa ?

   Lors du métabolisme de la L-Dopa, production de radicaux libres
   Mais, impossible à ce jour de faire la preuve de la toxicité de la L-Dopa

7. Précautions - Contre-indications
   
   1. Associations médicamenteuses
      
      • Les IMAO non sélectifs sont contre indiqués (risque d’interaction cardiovasculaire avec hypertension paroxystique grave).
      • Les neuroleptiques antagonisent l’effet de la L-Dopa et la L-Dopa est inefficace sur le syndrome extrapyramidal provoqué par les neuroleptiques. D’autre part, elle peut réactiver délire et hallucinations chez les schizophrènes.
        (Attention aux médicaments dont les propriétés neuroleptiques sont mal connues).
      • Vitamine B6 diminue les effets de la L-Dopa seule (pyridoxine : cofacteur de la Dopa-décaboxylase). Interaction non retrouvée avec L-Dopa et IDDP
      • Papavérine diminuerait l’efficacité de la L-Dopa.
        Attention, risque de potentialisation en cas d’association avec médicaments susceptibles d’entraîner une hypotension orthostatique (anti-hypertenseurs, imipraminiques...).
      • Attention à l’association avec médicaments potentiellement confusionnants.
   2. Contre-indications pathologie associée
      • Troubles psychotiques
      • Phase aiguë de l’infarctus du myocarde