Chapitre 14 - Corticostéroides

14.2 Mécanismes d’action

14.2.1 Récepteur aux glucocorticoïdes

Les glucocorticoïdes agissent par le biais d’un récepteur spécifique, appartenant à la superfamille des récepteurs aux stéroïdes, intracellulaires. Il est ubiquitaire, avec une densité dans le cytosol variable selon la cellule.

On distingue 3 domaines fonctionnels (cf schéma ci-dessous) :

• domaine d’activation du gène (ou de régulation transcriptionnelle), ou domaine immunogénique
• domaine de liaison à l’ADN
• domaine de liaison au ligand

Il est présent sous forme inactive dans le cytosol, lié à un complexe protéique dont la « heat-shock protein » HSP 90 (protéine de choc thermique) et l’immunophiline (cf schéma).

Seule la fraction libre du corticoïde (soit 10 à 20 %) est responsable de l’activité pharmacologique par l’intermédiaire du récepteur intra-cytoplasmique. La molécule libre traverse la membrane cellulaire par diffusion passive pour se lier avec une forte affinité au récepteur. La liaison du ligand sur le récepteur va provoquer la dissociation du complexe protéique et l’ensemble ligand-récepteur migre dans le noyau (translocation nucléaire). Cette étape est schématisée sur la figure suivante :

14.2.2 Régulation transcriptionnelle

• Action directe sur la transcription
  Le complexe hormone-récepteur interagit avec l’ADN au niveau de sites accepteurs appelés « Glucocorticoids-Responsive-Elements » ou GRE. et exerce ainsi une activation de la transcription. Il se produit alors une augmentation de production de protéines anti-inflammatoires comme la lipocortine-1 (ou annexine-1), l’interleukine 10 ou la protéine IkB (cf infra, (1)). Une inhibition de transcription de certains gènes par régulation négative directe de la transcription par l’intermédiaire d’un site de liaison négatif ou nGRE est également possible (2) :
  

  Action transcriptionnelle directe : effet positif ou négatif

  
  
• Action transcriptionnelle indirecte : action sur les facteurs de transcription AP-1, NF-kB et NF-IL6
  les corticoïdes contrôlent l’expression de multiples gènes de l’inflammation comme ceux de nombreuses cytokines. Cette action n’est pas liée à l’interaction directe avec un GRE mais passe par une interaction avec certaines protéines de régulation transcriptionnelle, appelées facteurs de transcription, dont font partie AP-1, NF-kB et NF-IL6. L’interaction entre le complexe hormone-récepteur et ces facteurs de transcription constitue le principal mécanisme responsable des effets anti-inflammatoire et immunosuppresseur des glucocorticoïdes. Le mécanisme d’action par l’intermédiaire des facteurs de transcription est schématisé dans les figures suivantes.
  

  Action transcriptionnelle indirecte : inhibition ou activation de facteurs de transcription (a)

  
  Action des facteurs de transcription NF-κB et AP-1 lors de la réaction inflammatoire. Activation de la transcription des gènes de nombreuses cytokines et médiateurs de l’inflammation : NF-κB est inactivé en situation cytoplasmique par la liaison à la protéine IκB. Le relargage de celle-ci permet à NF-κB son transfert en situation intranucléaire et son activation ; AP-1 est formé d’un dimère constitué par les sous-unités Fos et Jun.

  Action transcriptionnelle indirecte : inhibition ou activation de facteurs de transcription (b)

  
  Action inhibitrice des glucocorticoïdes. Le complexe glucocorticoïde-récepteur interagit en situation intranucléaire avec la sous-unité p65 de NF-κB et la sous-unité Jun de AP-1. Il inhibe ainsi l’action transcriptionnelle des deux facteurs de transcription. Le complexe glucocorticoïde-récepteur est aussi responsable d’une augmentation de la synthèse de IκB, favorisant l’inactivation de NF-κB.

  Action transcriptionnelle indirecte : inhibition ou activation de facteurs de transcription (c)

  
  Action activatrice des glucocorticoïdes. Le complexe glucocorticoïde-récepteur interagit avec le facteur de transcription induit par l’IL-6 (NF-IL-6) et permet une activation de son effet transcriptionnel.
• Action sur la structure chromosomique
  Les glucocorticoïdes seraient capables de modifier la structure de la chromatine en dé-acétylant les histones, ce qui entraînerait un enroulement plus serré de l’ADN réduisant l’accès des facteurs de transcription à leurs sites de fixation et ainsi inhibant l’expression des gènes concernés.

14.2.3 Effets non génomiques

Il pourraient être responsables des effets rapides des corticoïdes, par des actions membranaires, des actions post-transcriptionnelles sur les ARNm, les protéines.

14.3 Pharmacocinétique

14.3.1 Absorption

L’absorption digestive (dans la partie initiale du jéjunum) de la prednisone est rapide, d’environ 80 % par voie orale après dose unique. Après absorption, la prednisone est transformée en prednisolone, métabolite actif, par 11β -hydroxylation hépatique. Le métasulfobenzoate de prednisolone (Solupred^®) est toutefois moins bien absorbé que la prednisone (Cortancyl^®) ce qui lui confère une moins bonne biodisponibilité. Cela incite donc à choisir plutôt la prednisone dans le traitement des maladies inflammatoires.

14.3.2 Fixation protéique

Dans le plasma, les glucocorticoïdes circulent en majorité sous forme liée (90 % pour la prednisone et la prednisolone, 77 % pour la méthylprednisolone) à deux protéines de transport : l’albumine, possédant une forte capacité mais une faible affinité, et la transcortine ou « Cortisol Binding Globulin » (CBG), alpha 2 globuline possédant une faible capacité mais une forte affinité.

14.3.3 Métabolisme : mal connu

Les voies métaboliques des différents glucocorticoïdes sont mal connues. Les principales enzymes impliquées dans l’élimination hépatiquede la prednisolone et de la méthylprednisolone semblent être la 11β-hydroxysteroïde deshydrogénase ainsi que la 20 céto-stéroïde réductase. La 6β -hydroxylation des corticostéroïdes est probablement une voie quantitativement mineure dans ce métabolisme. Cependant, étant dépendante du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), cette voie peut être significativement influencée par l’administration d’inducteur ou d’inhibiteur enzymatiques. Le métabolisme de la méthylprednisolone semble beaucoup plus sensible aux inducteurs ou aux inhibiteurs du CYP3A4 que celui de la prednisolone.

14.3.4 Elimination

La demi-vie d’élimination plasmatique de ces trois corticoïdes est superposable, de l’ordre de 1,5 à 3,5 heures.