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Pharmacologie

Table des matières

Informations générales

Introduction

1 - Le développement du médicament

2 - Méthodologie des essais de médicaments

3 - Ordonnance et règles de prescription

4 - Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments

5 - Médicaments génériques

6 - Mécanisme dâ???édicaments

7 - La iatrogènie induite par le médicament

8 - Prescription dans des populations particulières

9 - Pharmacologie cardio-vasculaire

10 - Système nerveux autonome

11 - Les antalgiques centraux ou opioïdes

12 - Les antalgiques périphériques purs

13 - Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

14 - Corticostéroides

15 - Neurologie - Psychiatrie

16 - Endocrinologie - Métabolisme

17 - Contraception hormonale

18 - Pharmacologie des anti-viraux

19 - Antibactériens

20 - Antinéoplasiques - immunomodulateurs

21 - Anti-rétroviraux


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traduction HTML V2.8
V. Morice


Chapitre 11 - Les antalgiques centraux ou opioïdes

 

11.3 - La morphine

 

(de Morphée : Dieu des Songes, fils de la Nuit et du Sommeil)

11.3.1 Propriétés pharmacocinétiques

Pour la morphine toutes les voies sont utilisables.

  1. Voie orale : effet de premier passage hépatique très important (la destruction du médicament est très variable d’un sujet à l’autre.
    C’est l’une des explications au fait que la dose utile peut varier de 20mg à 2g (+++), et donc qu’on doit rechercher, en montant progressivement, la dose utile pour chaque sujet.

    En moyenne, 30 à 50 % de la dose ingérée est biodisponible, ce qui signifie que si on passe de la voie orale à la voie injectable, il faudra diviser les doses par deux ou par trois, et inversement.

    Du fait du métabolisme hépatique, il existe des interactions, aboutissant à une modification de l’efficacité et/ou des risques lors de l’introduction de certains inhibiteurs enzymatiques, ou d’inducteurs enzymatiques.
  2. Voie sous-cutanée, possible.
  3. Voie intra-veineuse, p. ex pour calmer la douleur de l’infarctus du myocarde.
  4. Voies plus rares : intra-thécale, etc

La diffusion est satisfaisante, la morphine franchit la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire (à prendre en compte chez la femme enceinte proche de l’accouchement, possibilité d’observer un syndrome de sevrage chez le nouveau-né d’une mère toxicomane).

La destruction se fait au niveau hépatique, variable.

La morphine est éliminée par toutes les sécrétions : lait (nourrices, attention !), salive (contrôle doping des chevaux) mais aussi par la bile et les urines (contrôle des coureurs cyclistes).

11.3.2 Propriétés pharmacologiques

11.3.2.1 Système Nerveux Central

Action analgésique
analgésie, euphorie (liée à l’action analgésique) ; parfois dysphorie, somnolence, obscurcissement des idées et, à doses plus fortes, diminution des réactions affectives à cette douleur.
La morphine agirait :
  • sur la prise de conscience de la sensation douloureuse (implication de nombreuses structures centrales)
  • sur la transmission des messages nociceptifs au niveau médullaire (« Gate Control ») par une action dépressive directe au niveau spinal, action indirecte au niveau du tronc cérébral par renforcement des contrôles inhibiteurs descendants.

L’apparition, l’intensité et la durée de l’action analgésique sont fonction de la voie d’administration, de la dose administrée, du type de douleurs et de la sensibilité individuelle ; cet effet peut être rapide et important, peu durable (4h) avec une dose habituelle de morphine orale simple.
Il n’est pas possible d’établir une concentration « thérapeutique », l’efficacité étant obtenue à des concentrations plasmatiques trop différentes.
Action psychomotrice
La morphine exerce une action sédative et/ou excitatrice suivant les doses, le contexte et l’espèce animale : action sédative : le plus souvent ; action excitante à dose inférieure à 1 cg ; et parfois chez l’enfant.
La récupération de sommeil liée à l’arrêt de la douleur en début de traitement, qui peut exister, est parfois prise pour une sédatition médicamenteuse.
Action psycho-dysleptique
Outre la modification de la nature de la perception douloureuse qui est en soi une action psycho-dysleptique, l’administration de morphine entraîne un état d’euphorie plus ou moins évident, remplacé parfois par un état dysphorique.

  • A doses élevées, il peut apparaître des phénomènes hallucinatoires chez certains individus.
  • Substance toxicomanogène (inscrite sur liste des Stupéfiants ) ce qui signifie qu’il peut entraîner :
    • une euphorie
    • une tolérance ou accoutumance (c’est-à-dire nécessité d’augmenter les doses pour obtenir les mêmes effets) dont les mécanismes sont mal connus :
      • diminution de la sensibilité du S.N.C. aux effets de la morphine ?
      • modification du catabolisme qui devient plus rapide ?
      • modification de la répartition dans l’organisme ?
    • Dépendance psychique : ou envie irrésistible de se procurer de la drogue.
    • Dépendance physique : l’interruption brutale de l’exposition entraîne l’apparition d’un syndrome de sevrage, (ou de manque),
      avec sueurs, larmoiements, catarrhe, douleurs et contractures musculaires, troubles digestifs (nausées, diarrhée, vomissements, anorexie), hyperthermie, anxiété, agressivité, état hallucinatoire.

      Cet état nécessite un traitement d’urgence.

Un traitement surtout s’il est prolongé, ne doit pas être arrêté brutalement +++.
Actions respiratoires, à bien comprendre
Action dépressive centrale (bradypnée, Cheyne-Stokes, apnée) avec diminution de la sensibilité des centres respiratoires aux taux sanguins de CO2 ; en outre, il semble exister une action corticale, une inattention aux stimuli normaux (on « oublie » de respirer).
Elle est rarement limitante par voie orale lors d’un emploi à dose progressivement croissante. Cependant, elle peut occasionnellement limiter l’emploi thérapeutique, en particulier :
  • lors d’une augmentation rapide des concentrations plasmatiques, donc si la morphine est injectée, ou en cas d’escalade trop rapides des doses par voie orale (il existe des règles à suivre),
  • quand on prescrit des doses supérieures à celles nécessaires pour supprimer la douleur, car cette dernière se comporte comme un antagoniste de la dépression respiratoire ; d’où l’importance sur ce plan aussi d’une escalade progressive des doses (sauf si la respiration est contrôlée mécaniquement).

Action anti-tussive : dépression du centre de la toux.
Action peu utilisée dans le cas de la morphine en raison de ses nombreux autres effets (mais c’est le plus puissant anti-tussif connu). C’est cette propriété qui est mise à profit pour la codéïne.

Broncho-constriction par l’intermédiaire d’une histamino-libération.
Action sur le centre du vomissement
Rappel : le centre du vomissement est commandé par la chemo-receptive Trigger zone (C.T.Z.)
  • A faibles doses, la morphine stimule la C.T.Z., donc action vomitive.
  • A plus fortes doses, elle déprime le centre du vomissement : donc action anti-vomitive.

C’est probablement l’une des raisons pour lesquelles, lors des traitements prolongés, les vomissements se voient essentiellement au début du traitement. On prescrit le plus souvent un antiémétique (de type neuroleptique, qui bloque la CTZ) pour les prévenir ou les supprimer.

11.3.2.2 Système Nerveux Autonome

Action assez modérée portant sur les systèmes sympathiques et parasympathiques, action centrale et périphérique.

Sympathique : stimule la libération des catécholamines des surrénales, quelques effets

Para-sympathique : stimulation du noyau central du pneumogastrique responsable d’effets parasympathomimétiques prédominants : bradycardie (supprimée par l’atropine) et tendance à l’hypotension orthostatique.

11.3.2.3 Actions sur les muscles lisses : spasme

Tube digestif
  • diminution du péristaltisme avec augmentation du tonus et des contractions, réalisant au maximum un spasme périodique
  • augmentation du tonus du sphincter anal avec abolition du réflexe normal de la défécation
  • et, en outre, diminution des sécrétions gastriques (HCl) et pancréatique.

De tout cela, résulte une constipation, tellement systématique (et intense, conduisant à des fécalomes) lors des traitements durables, qu’on prescrit systématiquement un laxatif pour l’éviter, et éviter que cette gêne n’oblige à l’interruption de ces traitements.
Voies biliaires
Augmentation du tonus des fibres circulaires du sphincter d’Oddi avec arrêt de l’évacuation biliaire et augmentation de la pression dans les canaux biliaires (douleurs chez les sujets à qui on a enlevé la vésicule).
Ceci explique la nécessité, si on les utilise dans les coliques hépatiques, d’associer un anti-spasmodique à la morphine.
Voies urinaires
Augmentation du tonus et de l’amplitude des contractions de l’uretère. Malgré cette action spasmogène, avec des anti-spasmodiques, la morphine peut être prescrite dans les coliques néphrétiques en raison de la puissance de son action analgésique. Elle peut être à l’origine d’un globe vésical.

11.3.2.4 Action sur l’oeil

Myosis par stimulation centrale du noyau para-sympathique du III.

Il ne disparaît pas en utilisation chronique, et c’est donc un bon signe d’intoxication chronique.

11.3.2.5 Rein et diurèse

Effet antidiurétique par diminution de la filtration glomérulaire (il y aurait une diminution du nombre de néphrons actifs) et augmentation de la sécrétion d’ADH.

11.3.2.6 Effets divers

  • Action histamino-libératrice pouvant expliquer l’occasionnelle broncho-constriction, la vasodilatation capillaire périphérique, et des rougeurs cutanées parfois difficiles à différencier d’effets allergiques, possibles mais exceptionnels
  • Tendance à l’hypothermie (dépression du centre thermorégulateur hypophysaire et légère diminution du métabolisme basal
  • Hyperglycémie à fortes doses (libération de catécholamines)

11.3.3 Principaux effets indésirables

  • Nausées, vomissements qu’on peut prévenir
  • Constipation qu’on doit prévenir systématiquement
  • Dépression respiratoire, qu’un bon ajustement des doses peut éviter, majorée par certaines co-prescriptions
  • Rétention urinaire (surtout en cas d’obstacle urétro-prostatique)
  • Dépression cardiovasculaire (bradycardie, hypotension)
  • Sédation ou parfois excitation, confusion majorée par l’association à certains autres psychotropes.
  • Hypertension intra crânienne

11.3.4 L’utilisation

11.3.4.1 Indications

Traitement de la douleur (douleurs chroniques, surtout cancers, mais aussi aiguës : infarctus du myocarde, hémorragie interne)

Des douleurs chroniques par excès de nociception (s’opposant à « neurogènes »), lorsqu’on est arrivé au troisième palier de l’OMS, après avoir essayéles antalgiques périphériques purs du 1e palier (paracétamol) et les associations paracétamol opiacé faible (2e palier), présentant moins de effets indésirables.

Chez le sujet cancéreux, on peut parfois le faire d’emblée.

Règle : adapter les doses en fonction de l’efficacité, et de la tolérance, qu’il faut évaluer fréquemment ; choisir la forme à la cinétique d’action la plus adaptée à l’évolution dans le temps de la douleur

11.3.4.2 Les formes disponibles

Il existe des ampoules injectables.

Il existe aussi des ampoules buvables de morphine, et de multiples formes à libération rapide : Sevredol* ou Actiskenan*, qu’on donne toutes les 4 heures, car leur effet ne dure pas plus, à moins d’en donner beaucoup, ce qui faut courir le risque de dépression respiratoire lors du pic plasmatique (en fait, du pic tissulaire).

Il existe aussi des comprimés de morphine à libération prolongée (LP) qui permettent, en 1 prise (Kapanol*LP) ou 2 prises quotidiennes (comprimés de Moscontin* de 10 à 100 mg ou granules de Skenan LP* de 10 à 200 mg inclus dans des gélules ouvrables), d’équilibrer les malades dont les douleurs sont stables ou prolongée.

Les formes à libération rapide permettent de chercher la dose utile par une adaptation posologique rapide (en début de traitement), et permet (« interdoses ») de couvrir une recrudescence douloureuse aiguë momentanée sur un fond douloureux à peu près stable.

11.3.4.3 Quelques règles lorsqu’on traite des douleurs importantes durables

  • Pour être efficace sur des douleurs qui durent, la morphine doit être donnée de façon préventive plutôt que curative.
  • Il ne faut pas se laisser obnubiler par la crainte de la tolérance physique (limitée) ni par celle de la dépendance (d’autant moins importante que la réapparition de la douleur est prévenue et non attendue), ni d’une dépendance psychique apparente qui, chez un malade qui souffre, n’est que la recherche du médicament qui soulage.
  • Il faut chercher, en augmentant progressivement la dose orale, la posologie individuelle antalgique, sans la dépasser (de 2,5 mg toutes les 4 heures à 5, 10, 20, 30, 45, 60... mg par prise), en se rappelant que la biodisponibilité de la morphine et la douleur elle-même sont très variables d’un sujet à l’autre.
    Puis, éventuellement, passer aux formes à libération prolongée, en répartissant alors la posologie totale de la journée sur une ou deux prises, selon la spécialité choisie. Certains utilisent les comprimés à libération prolongée d’emblée, s’il n’est pas trop urgent de trouver la dose efficace.
  • Il faut surveiller l’apparition d’une dépression respiratoire (tout à fait exceptionnelle par voie orale si la plus faible dose efficace a été recherchée) ; on peut antagoniser les effets de la morphine, par un anti-morphinique, si besoin était.
  • il faut prévenir, ou surveiller de très près, pour les traiter, les effets constipants, émétisants, respiratoires etc.
  • La prescription initiale de morphine (en général 10mg × 6 ou 30mg × 2 si LP) doit tenir compte de l’âge du sujet (doses de départ plus faibles chez les âgés) du terrain pathologique, des contre-indications.

Question : pourquoi donner la morphine simple toutes les 4 heures ?

Réponse (prendre une loupe) :

Parce que si on en donne plus que les doses habituelles, certes on augmente la durée de l’effet, mais on a nécessairement en contre-partie un pic plasmatique plus élevé, et on craint son corollaire : la dépression respiratoire…

11.3.4.4 Contre-indications ou précautions d’emploi

+++ (chercher pourquoi ?...)

  • Chaque fois qu’on peut être efficace avec un analgésique non toxicomanogène.
  • Toxicomanes simulant une douleur (toujours faire un examen clinique complet avant de prescrire de la morphine ou toute substance du tableau des stupéfiants).
  • Hypersensibilité à la morphine.
  • Insuffisances respiratoires décompensées.
  • Insuffisance hépatique et rénale majeure.
  • Syndrome abdominal aigu, si la conservation de la douleur a une utilité (pour faire le diagnostic par exemple)
  • Sujets intolérants (nausées, vomissements malgré une prévention adaptée, tendance syncopale)
    Femme enceinte ou allaitante, « sauf nécessité impérieuse ».
  • Diverticulose sigmoïdienne (car rupture des diverticules par son action spasmogène)

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11.1 - Mécanismes d’action
11.2 - Réglementation
11.3 - La morphine
11.4 - Autres agonistes entiers
11.5 - Agonistes partiels
11.6 - Antagonistes (non analgésiques)
11.3.1 - Propriétés pharmacocinétiques
11.3.2 - Propriétés pharmacologiques
11.3.3 - Principaux effets indésirables
11.3.4 - L’utilisation
11.3.2.1 - Système Nerveux Central
11.3.2.2 - Système Nerveux Autonome
11.3.2.3 - Actions sur les muscles lisses : spasme
11.3.2.4 - Action sur l’oeil
11.3.2.5 - Rein et diurèse
11.3.2.6 - Effets divers
11.3.4.1 - Indications
11.3.4.2 - Les formes disponibles
11.3.4.3 - Quelques règles lorsqu’on traite des douleurs importantes durables
11.3.4.4 - Contre-indications ou précautions d’emploi