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Pharmacologie

Table des matières

Informations générales

Introduction

1 - Le développement du médicament

2 - Méthodologie des essais de médicaments

3 - Ordonnance et règles de prescription

4 - Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments

5 - Médicaments génériques

6 - Mécanisme dâ???édicaments

7 - La iatrogènie induite par le médicament

8 - Prescription dans des populations particulières

9 - Pharmacologie cardio-vasculaire

10 - Système nerveux autonome

11 - Les antalgiques centraux ou opioïdes

12 - Les antalgiques périphériques purs

13 - Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

14 - Corticostéroides

15 - Neurologie - Psychiatrie

16 - Endocrinologie - Métabolisme

17 - Contraception hormonale

18 - Pharmacologie des anti-viraux

19 - Antibactériens

20 - Antinéoplasiques - immunomodulateurs

21 - Anti-rétroviraux


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traduction HTML V2.8
V. Morice


Chapitre 10 - Système nerveux autonome

 

10.2 - La transmission cholinergique, les médicaments qui agissent sur le parasympathique

 

10.2.1 Où y a-t-il des synapses cholinergiques ?

  1. dans le SNC
  2. dans les ganglions qu’ils soient parasympathiques ou sympathiques
  3. à la terminaison parasympathique
  4. à la jonction neuro-musculaire (plaque motrice).

10.2.2 La synapse cholinergique : rappel

L’acétyl-choline est synthétisée. L’étape limitante est le captage actif de la choline, laquelle est ensuite acétylée par la choline acétyl transférase. L’acétylcholine fabriquée est stockée dans des vésicules, dans la terminaison. Lorsqu’un potentiel d’action arrive, l’entrée de Ca++ dans la cellule facilite la fusion des membranes des vésicules (une centaine) et de la terminaison de l’axone, provoquant la libération d’acétylcholine (10000 molécules par vésicule) dans la fente synaptique.

Puis, celle-ci se fixe sur des récepteurs post synaptiques, ce qui entraîne l’effet, stimulation du passage d’ions à travers les membranes, ou (sur le muscle) mobilisation du calcium intracellulaire.

Elle se fixe aussi sur des récepteurs pré-synaptiques (modulant l’effet), dont le rôle est de freiner sa libération.

L’effet est interrompu par la diffusion d’acétylcholine hors de la fente synaptique et surtout par l’action de l’acétylcholine-esterase, présente sur les membranes post-synaptiques choline + acétate ; d’autres choline-esterases sont également présentes, dans le plasma et le foie.

En sorte qu’il n’y a normalement pas d’acétylcholine circulante.

10.2.3 Les récepteurs

Il en existe plusieurs types, et sous types. Des récepteurs muscariniques (M1, M2, M3, M4) et des récepteurs nicotiniques.

Le couplage des récepteurs muscariniques aux effecteurs (enzymes ou canal ionique calcique ou potassique) se fait par des protéines G, celui des récepteurs nicotiniques par le biais de canaux ioniques, à réponse rapide.

Rappelons qu’on ne dispose presque jamais d’agonistes (ou d’antagonistes) parfaitement spécifiques d’un récepteur cholinergique donné. Autrement dit, à concentration très élevée, une molécule qui stimule (ou antagonise) de façon relativement spécifique un type de récepteur cholinergique devient toujours beaucoup moins spécifique - voire perd sa spécificité- lorsque sa concentration est franchement plus élevée et donc devient susceptibles d’agir sur les autres types de récepteurs cholinergiques.

Rappelons aussi qu’une dénervation présynaptique (il en existe des équivalents dans certaines maladies, comme la myasthénie) tout comme un blocage de la transmission rend toute la membrane post-synaptique « hypersensible », c’est à dire augmente le nombre de récepteurs (up-regulation en franglais).

Un blocage prolongé des récepteurs post synaptiques fera la même chose, mais tant que les récepteurs sont bloqués, l’augmentation de leur nombre ne se voit pas ; elle ne sera perceptible que si on interrompt le blocage subitement (effet rebond à l’arrêt d’un médicament).

10.2.4 Les parasympathomimétiques

Ils ont les mêmes effets que la stimulation du parasympathique. Cependant, à dose forte (où ils perdent leur spécificité), ils se comportent comme des cholinomimétiques, si leurs propriétés pharmacocinétiques leur permettent d’atteindre d’autres récepteurs de l’acétylcholine.

Organe Effet Utile Effet indésirable Contre-indication
Sécrétions
sueur
larmes
salive
sécr.arbre respir.
Secr digestives
Augmentation des secrétions si xérostomie (après radiothérapie) sudation gênante
hypersecrétion peropératoire
 
Œil
Sphincter de l’iris
m ciliaire du cristallin
myosis
spasme de l’accomodation
-si glaucome à angle ouvert
-facilite l’évac. De l’hum. aqueuse. (sf bloc pupillaire)
-pour voir de près
Gêne pour voir de nuit
absence d’adaptation = myopie induite
 
Cœur ralentissement
- noeud SA
- noeud AV
- force de contract↓
(via réflexes) : si tachycardie paroxystique pause vagale
- exacerbe FA ou flutter
- bloc AV
hyperthyroïdie (augm. FA)
Vaisseaux
C endothéliales
des récepteurs non innervés petite dilatation via libération de Monoxyde d’azote (NO)   {si endothelium endommagé, constriction fibre lisse}  
F lisse vessie contraction du détrusor si rétention urinaire (après administration parasympatho-lytique) vessie instable (incontinence)  
F lisse intestinale contraction fibres (cardia)
augmentation du péristaltisme
si reflux gastro oesophagiensi occlusion intestinale (après paraΣ-) nausées,diarrhée, crampes intestinales  
F lisse bronchique contract, spasme   crise d’asthme asthmatique
Secr ou motilité gastriques augm secr acide   per opératoire ulcère de l’estomac
Ganglions stimul Σ et paraΣ effets nbreux...selon que c’est le Σ ou le paraΣ qui l’emporte HTA  
Muscles fasciculations récepteur bloqué par un antagoniste, ou myasthénie curarisation, à forte doses (où l’agoniste reste sur la plaque  
SNC cauchemars, stimulation - si maladie d’Alzheimer
- si confusion induite par un parasympatholytique
   

Les stimulants directs des récepteurs du parasympathique
L’acétylcholine, la pilocarpine, le carbachol...
Les anticholinestérasiques (cholinomimétiques indirects)
Prolongent la présence de l’acetylcholine après sa libération à partir des terminaisons.
Les connaître parce que ce sont
  • des insecticides (« organo-phosphorés », blocage irréversible, Sarin*)
  • des traitements possibles
    • d’un blocage excessif des récepteurs parasympathique (intestin, vessie, SNC si passe la barrière)
    • de la myasthénie (neuro)
    • de la maladie d’Alzheimer (neuro)
Critères de choix
  • Passent la « barrière hémato-encéphalique » (donepezil, rivastigmine). Intéressants pour traiter la maladie d’Alzeimer
  • Ne passent pas la « barrière hémato-encéphalique » : intéressants pour traiter une myasthénie.
  • Ont un effet plus ou moins rapide ou plus ou moins prolongé.
Histoire
La tacrine (Cognex*) a été le premier inhibiteur de la choline-esterase utilisé dans la thérapeutique de la maladie d’Alzeimer (en 1994). Elle avait une toxicité hépatique (chez 30 % des sujets), jugée momentanément acceptable, parce qu’il n’y avait aucun autre traitement à proposer. Dès que d’autres médicaments moins toxiques sont apparus, cette toxicité est devenue inacceptable, et le Cognex a été retiré du marché.

10.2.5 Les parasympatholytiques (pΣ-)

Organe Effet Utile Effet indésirable Précaution d’emploi, contre-indication
Sécrétions
sueur
larmes
salive
sécr.arbre respir.
Secr digestives
blocage sueurs
yeux secs
bouche sèche
inhib. clairance mucociliaire
pendant une intervention chir. Gêne la régulation thermique (ex : si fièvre du nourrisson) + pathol respir Bronchite chronique
Œil
sphincter de l’iris
m ciliaire du cristallin
mydriase
paralysie de l’accomodation
pour pratiquer un fond d’oeil
pour voir de loin
glaucome à angle étroit
éblouissement
gêne pour voir de près
glaucome à angle étroit
Cœur ralenti (présyn.), puis accéléré - pour supprimer le réflexe vagal (per-opératoire)
-pour lever blocs auriculo-ventriculaires
« palpitations » Insuffisance coronaire, hyperthyroidie, troubles du rythme
Vaisseaux
C endothéliales
pas d’effet, puisque les récepteurs ne sont pas innervés      
F lisse vessie, uretères relacht détrusor Certaines incontinences rétention d’urine obstacle prostatique
F lisse intestinale -relachement du cardia
-↓tonus intest ; ralentit/paralyse
diarrhée motrice si reflux gastro-oesophagien Atonie intestinale
F lisse bronchique bronchodilatateur (faiblement) certains asthmes    

Des parasympatholytiques :

l’atropine, la scopolamine.

Certains semblent avoir une spécificité pour certains organes :

  • l’ipratropium (Atrovent*) si inhalé, pour les bronches, avec peu d’effet sur la clairance mucociliaire
  • la tolterodine (Détrusitol*) spécificité (limitée) pour la vessie ?

Leur durée d’effet est plus ou moins prolongée :

  • atropine en collyre : effet très prolongé
  • tropicamide, cyclopentolate en collyre : effet durant quelques heures.

10.2.6 Autres médicaments ayant des effets anticholinergiques

Les curares
bloquent la plaque motrice
Deux types :
  • stimulant avant blocage : dits « dépolarisants »
  • bloquant d’emblée les récepteurs, et compétitifs avec l’acétylcholine

Deux d’entre eux ont, normalement, un métabolisme rapide, via la choline-esterase. Or il existe des déficits génétiques en choline-esterase ; chez les sujets ayant un tel déficit, la curarisation dure des heures, et non quelques minutes.
Certains médicaments ont une propriété curarisante (AB : aminosides)
La toxine botulique
C’est une grosse molécule, qui ne diffuse pas très facilement.
Lorsqu’un médecin (expérimenté) l’injecte dans un muscle, on peut obtenir le relâchement d’UN muscle, dans quelques pathologies neurologiques rares : certains tics, ou torticolis spasmodiques, mais aussi certains strabismes. Mais il existe des essais démontrant une efficacité dans d’autres types d’utilisation : en sous-cutané dans le creux axillaire, elle diminue la production de sueur de façon très durable, en agissant au niveau ganglionnaire, cette fois.
On l’utilise donc, en ayant conscience que, par voie générale, cette substance (considérée longtemps comme réactif de laboratoire) est susceptible de bloquer la transmission cholinergique partout, et serait extrêmement toxique (d’où son nom « toxine »).D’ailleurs, même lorsqu’on l’utilise au niveau de la face, il a été rapporté un ptosis (dans le traitement du blépharospasme), une dysphagie ou des fausses routes (dans l’utilisation au niveau du sterno-cléido-mastoïdien), ce qui rappelle qu’il peut y avoir une diffusion ailleurs que là où on le souhaite.
Pour cette même raison, l’utilisation cosmétologique pour supprimer des rides semblerait inacceptable, en terme de rapport bénéfice / risque (mais évaluer le bénéfice individuel de la prévention des rides est difficile).
Les anticholinergiques centraux
Utilisés comme antiparkinsoniens, avec un effet sur le tremblement surtout.
Effet indésirable : troubles de la mémoire, confusion.
Beaucoup de médicaments
ont en plus de leur propriété principale, un effet parasympatholytique auquel s’ajoute, s’ils passent dans le SNC, un effet anticholinergique central : certains antidépresseurs, neuroleptiques, antiarythmiques, antihistaminiques etc... ont donc parmi leurs effets ceux des parasympatholytiques, et parfois des effets anticholinergiques centraux ou musculaires.

10.2.7 L’exemple de l’oeil

Au niveau de l’iris : un muscle lisse dilatateur radiaire, innervé par le sympathique (Σ), facteur de mydriase, et un sphincter lisse, innervé par le parasympathique (pΣ), facteur de myosis.

Au niveau du muscle ciliaire :

La contraction qui tire sur la zonule, (suspension du cristallin, lequel devient plus convexe), sous la dépendance du parasympathique. En cas de blocage du pΣ, le cristallin est moins convexe (gêne à la focalisation sur les objets proches).En outre, cette contraction étire et élargit les espaces de filtration du trabéculum

Humeur aqueuse :secrétée par le corps ciliaire, passe dans la chambre antérieure, éliminée à travers le trabéculum situé dans l’angle irido-cornéen (angle large ou étroit, selon les individus)

Secrétion diminuée par les béta bloqueurs ou par les alpha-2 stimulants, et par certaines prostaglandines (PG 2 alpha).

Et aussi par les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique, qui agissent en diminuant la synthèse de bicarbonates.

Devenir dans l’organisme du contenu des gouttes oculaires ; une voie dite « locale ».

L’absorption des gouttes oculaires
Elle est fonction : des propriétés physicochimiques de la molécule, de sa concentration (du gradient de concentration)
Passent par diffusion passive des larmes vers l’humeur aqueuse ; en traversant la cornée, ils doivent se dissoudre dans lipide /eau/ lipide, puis atteignent l’iris, (d’où ils peuvent repasser dans la circulation systémique).
Nécessité de prises régulières (pour contrôler une hypertension intra-oculaire), par ex. toutes les 8 heures ; c à d d’une bonne observance. Ce n’est pas 8h, 12h, 20h, sinon, la pression s’élève la nuit
Comme il existe un canal lacrimo-nasal, une partie de ce qu’on met dans l’œil arrive dans la bouche (autre voie de resorption).
Transformation
possible, car les tissus oculaires expriment de très nombreuses enzymes.
La distribution
systémique
Passent parallèlement à la traversée de la cornée (sauf si on bloque le départ du canal lacrimo-nasal) dans la cavité nasale, dans la bouche et dans le tube digestif. D’où la présence possible dans les effets indésirables d’effets systémiques, en particulier chez l’enfant.
dans l’œil
fixation possible à la mélanine de l’iris, expliquant l’effet plus lent ou plus bref de certaines molécules en cas d’iris foncé
fixation possible, parfois irréversible, à la mélanine de l’épithelium pigmenté de la rétine ; ce qui peut l’abîmer
Elimination
après passage de l’humeur aqueuse dans la circulation générale, via le trabéculum, élimination comme toute molécule se trouvant dans la circulation générale.

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10.1 - Les médicaments qui agissent sur le système sympathique
10.2 - La transmission cholinergique, les médicaments qui agissent sur le parasympathique
10.2.1 - Où y a-t-il des synapses cholinergiques ?
10.2.2 - La synapse cholinergique : rappel
10.2.3 - Les récepteurs
10.2.4 - Les parasympathomimétiques
10.2.5 - Les parasympatholytiques (pΣ-)
10.2.6 - Autres médicaments ayant des effets anticholinergiques
10.2.7 - L’exemple de l’oeil