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Pharmacologie

Table des matières

Informations générales

Introduction

1 - Le développement du médicament

2 - Méthodologie des essais de médicaments

3 - Ordonnance et règles de prescription

4 - Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments

5 - Médicaments génériques

6 - Mécanisme dâ???édicaments

7 - La iatrogènie induite par le médicament

8 - Prescription dans des populations particulières

9 - Pharmacologie cardio-vasculaire

10 - Système nerveux autonome

11 - Les antalgiques centraux ou opioïdes

12 - Les antalgiques périphériques purs

13 - Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

14 - Corticostéroides

15 - Neurologie - Psychiatrie

16 - Endocrinologie - Métabolisme

17 - Contraception hormonale

18 - Pharmacologie des anti-viraux

19 - Antibactériens

20 - Antinéoplasiques - immunomodulateurs

21 - Anti-rétroviraux


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traduction HTML V2.8
V. Morice


Chapitre 10 - Système nerveux autonome

 

10.1 - Les médicaments qui agissent sur le système sympathique

 

10.1.1 Introduction

Le système nerveux autonome assure la régulation du fonctionnement des différents organes. Il comporte deux parties : le système sympathique et le système para-sympathique.

Le système sympathique prend naissance dans les centres bulbaires d’où partent des fibres pré-ganglionnaires qui sortent du tronc cérébral et de la moelle épinière. Elles aboutissent aux ganglions para et pre-vertébraux de chaque côté de la moelle épinière ou à la médullosurrénale qui fabrique et peut libérer de l’adrénaline (epinephrine en anglais).

Des ganglions partent les fibres post-ganglionnaires sympathiques qui libèrent de la noradrénaline (norepinephrine en anglais) qui va stimuler deux types de récepteurs, les récepteurs alpha et beta-adrénergiques. Quelques rares fibres sympathiques post ganglionnaires libèrent de la dopamine ou de l’acetylcholine.

L’intervention pharmacologique est possible à tous les niveaux.

10.1.2 Structure, rôle physiologique

10.1.2.1 Centres

Leur rôle est de moduler l’activité du système sympathique qui innerve tous les organes. Le système sympathique régule en particulier le fonctionnement du cœur et des vaisseaux et le niveau de pression artérielle. Les informations sur le niveau de pression artérielle parviennent aux centres par des fibres issues des baro-récepteurs aortiques et carotidiens (nerfs de Ludwig-Cyon) qui, via le noyau du tractus solitaire vont exercer une inhibition de l’activité des centres sympathiques et stimuler le centre du système parasympathique.

Au niveau du système nerveux central, une modulation de l’activité des centres sympathiques bulbaires peut s’effectuer par :

  • des récepteurs alpha adrénergiques
  • des récepteurs aux imidazolines (au niveau du noyau réticulé latéral)
  • des récepteurs de la sérotonine

La stimulation de récepteurs alpha centraux, ou de récepteurs centraux aux imidazolines diminue le tonus sympathique.

10.1.2.2 Ganglions

La transmission ganglionnaire est complexe et les implications pharmacologiques y sont peu importantes avec les médicaments actuels.

Le neurotransmetteur libéré au niveau ganglionnaire est l’acetylcholine qui stimule plusieurs types de récepteurs et principalement :

  • les récepteurs nicotiniques typiques du ganglion et de la glande surrénale dont la stimulation induit dépolarisation et transmission.

Certaines substances (ganglioplégiques) bloquent de façon compétitive ces récepteurs nicotiniques ganglionnaires. Utilisés auparavant comme anti-hypertenseurs, ils ont été abandonnés à cause de leurs effets indésirables secondaires au blocage de 2 systèmes sympathique (hypotension orthostatique, troubles sexuels) et para-sympathique (rétention d’urine, constipation, sécheresse de la bouche, aggravation d’un glaucome).

10.1.2.3 La fibre sympathique post-ganglionnaire

  1. Synthèse et libération de la noradrénaline

    Cette synthèse s’effectue à partir de la tyrosine, acide aminé apporté par l’alimentation. Elle est incorporée dans la fibre post ganglionnaire par un transporteur spécifique (transport transmembranaire couplé au sodium). Elle est hydroxylée en DOPA par la tyrosine hydroxylase, puis transformée en DOPAMINE sous l’action de la Dopa-decarboxylase. La dopamine est ensuite transformée en noradrénaline sous l’action catalytique de la dopamine beta-hydroxylase. La noradrénaline ainsi synthétisée est concentrée dans les granules de stockage. Ces derniers libèrent par exocytose leur contenu dans l’espace synaptique lors de l’arrivée de l’influx nerveux (potentiel d’action propagé le long de la fibre).
    Au niveau de la glande medullo-surrénale (directement stimulée par l’acetylcholine libérée par les fibres splanchniques comme au niveau des ganglions) la noradrénaline est méthylée en adrénaline.

    La tyrosine hydroxylase est l’étape limitante. Elle est soumise à un rétro-contrôle négatif par les concentrations intracytoplasmiques de noradrénaline. Elle est stimulée en cas de stimulation sympathique chronique.
    Image katz83.trsp.gif


    Le stockage dans les granules :
    C’est un processus actif, qui peut être inhibé par des substances comme la réserpine. Cette inhibition expose la noradrénaline à être dégradée par la mono-amine oxydase neuronale et inhibe la tyrosine hydroxylase. On obtient ainsi une déplétion des stocks et une diminution de la quantité de noradrénaline synthétisée et libérée par les terminaisons sympathique : le tonus sympathique diminue. La réserpine a ainsi été utilisée pour faire baisser la pression artérielle dont le niveau dépend de l’activité sympathique. Elle inhibe également le stockage granulaire au niveau des neurones centraux dopaminergiques et sérotoninergiques induisant un effet de type neuroleptique et dépresseur de l’humeur. Elle n’est cependant plus commercialisée.

    Notion de faux neurotransmetteur :
    Certaines substances comme l’alpha-methyl-noradrénaline (synthétisée dans la fibre sympathique à partir de l’alpha-methyl-dopa) peuvent être incorporées dans les granules de stockage à la place de la noradrénaline et prendre ainsi la place du transmetteur physiologique.
    Lors de la libération du contenu des granules dans l’espace synaptique, l’effet de stimulation des récepteurs adrénergiques sera moindre car l’alpha-methyl-noradrénaline induit un effet plus faible que la noradrénaline (c’est un agoniste partiel).
    On obtient ainsi une moindre efficacité de la stimulation sympathique. L’alpha methyl dopa a ainsi été pendant longtemps utilisée comme anti-hypertenseur.
  2. Devenir de la noradrénaline après libération par les terminaisons sympathiques

    Stimulation des récepteurs pre et post synaptiques, recaptage, dégradation

    Après libération dans l’espace synaptique, la noradrénaline stimule les récepteurs post-synaptiques alpha et beta, diffuse dans les espaces extra-synaptiques (re-uptake 2) et y subit une dégradation mais elle est également en grande partie recaptée activement (re-uptake 1) par les terminaisons pre-synaptiques pour y être soit dégradée (mono-amine oxydase) soit re-stockée (pour une faible part).
    Certaines substances sont dites sympathomimétiques indirectes car elles induisent la libération de noradrénaline à partir de ses sites de stockage : par exemple ce sont la tyramine, l’éphédrine, les amphétamines (psychotropes stimulants et anorexigènes) actives par voie orale. Dans un premier temps ces substances induisent un effet de type noradrénergique (périphérique mais aussi au niveau des systèmes noradrénergiques centraux induisant une stimulation de l’éveil et des effets anorexigènes) car elles passent la barrière hémato-encéphalique après leur administration par voie orale. Dans un deuxième temps, de part la vidange des granules de stockage, l’effet de ces substances s’épuise : l’effet d’une même dose diminue (tachyphyllaxie).
    Le recaptage actif (re-uptake 1) par les terminaisons neuronales (sympathiques périphériques et fibres noradrénergiques centrales) peut être inhibé par des substances comme les amphétamines, la cocaïne, et les composés comme les imipramines. Cette inhibition par les amphétamines du re-uptake de la noradrénaline participe à leur action car elle aboutit à l’augmentation des concentrations de noradrénaline au niveau de l’espace synaptique et donc disponible pour stimuler les récepteurs noradrénergiques alpha et beta. Les composés imipraminiques inhibent également le recaptage de la sérotonine au niveau des neurones sérotoninergiques centraux. Par cette inhibition du recaptage de la noradrénaline et surtout de la sérotonine, les imipraminiques ont une action anti-dépressive mise à profit extensivement en thérapeutique.
  3. Modulation de la transmission par les récepteurs pré-synaptiques

    La noradrénaline module elle même sa libération par les terminaisons noradrénergiques en stimulant des récepteurs localisés en pre-synaptique (auto-récepteurs) : certains de ces récepteurs vont stimuler la libération, d’autres au contraire vont l’inhiber.
    Récepteurs pre-synaptiques :
    Augmentent la libération de Noradrénaline angiotensine II, beta 2 adrénergiques
    Diminuent la libération de Noradrénaline M2 (muscarinique), A2 (adénosine), alpha-2 adrénergiques, récepteurs du neuropeptideY, des prostaglandines E 2, du GABA, etc...

  4. Dégradation de la Noradrénaline par les monoamine oxydases (MAO) et par la catechol-o-methyl transférase (COMT)

    Les MAO et COMT dégradent les catécholamines (noradrénaline, dopamine et adrénaline). Ces deux enzymes agissent successivement soit d’abord MAO soit d’abord COMT. L’action de la MAO sur la noradrénaline produit l’acide dihydroxymandélique, celle de la COMT produit la normétanéphrine (métanéphrine pour l’adrénaline). Le métabolite final est l’acide 3-methoxy-4-hydroxy mandélique (VMA) (cf figure).
    Ces métabolites étant excrétés dans l’urine, une estimation du renouvellement des catécholamines peut être obtenue en déterminant les quantités excrétées dans les urines sur 24h (VMA et métanéphrines totales).
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    On distingue deux types de monoamine oxydases : la MAO A et B. La MAO A dégrade toutes les catécholamines, la sérotonine ainsi que les amines apportées par l’alimentation comme la tyramine (amine d’action sympathomimétique indirecte) synthétisée à partir de la tyrosine. Elle est ubiquitaire, localisée en particulier dans l’intestin, le placenta et les neurones.
    La MAO B métabolise les catécholamines (dopamine en particulier) mais pas la sérotonine.
    La MAO A joue donc le rôle physiologique de protection vis à vis de l’apport exogène en amines sympathomimétiques.
    Certaines substances sont inhibitrices de la MAO (IMAO) : les IMAO sont soit réversibles, soit irréversibles, non spécifiques ou spécifiques de la MAO A ou de la MAO B.
    Les IMAO A peuvent être utilisés pour leur action d’inhibition de la dégradation de la sérotonine au niveau du SNC (action de type anti-dépressive) : moclobémide (Moclamine*), toloxatone (Humoryl*).
    Les IMAO B peuvent être utilisés pour leur action d’inhibition de la dégradation de la dopamine (action bénéfique dans la maladie de parkinson par prolongation les effets de la L-dopa) : sélégiline (Deprenyl*).
    Les IMAO A (surtout les irréversibles) exposent à ce qu’on a appelé l’effet « fromage » :
    L’apport de tyramine par certains fromages expose aux effets sympathomimétiques de la tyramine si sa dégradation physiologique par la MAO A est inhibée (crises hypertensives). Ces complications ont réduit l’utilisation des IMAO A ou non sélectifs irréversibles.
    Certaines substances inhibent la COMT. Elles ont été développées pour leur intérêt dans la maladie de Parkinson : entecapone, tolcapone. Elles sont administrées en association avec la L-Dopa, pour limiter la dégradation de la L-dopa et de la dopamine.

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10.1 - Les médicaments qui agissent sur le système sympathique
10.2 - La transmission cholinergique, les médicaments qui agissent sur le parasympathique
10.1.1 - Introduction
10.1.2 - Structure, rôle physiologique
10.1.3 - Les récepteurs adrénergiques, agonistes et antagonistes
10.1.2.1 - Centres
10.1.2.2 - Ganglions
10.1.2.3 - La fibre sympathique post-ganglionnaire