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Pharmacologie

Table des matières

Informations générales

Introduction

1 - Le développement du médicament

2 - Méthodologie des essais de médicaments

3 - Ordonnance et règles de prescription

4 - Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments

5 - Médicaments génériques

6 - Mécanisme dâ???édicaments

7 - La iatrogènie induite par le médicament

8 - Prescription dans des populations particulières

9 - Pharmacologie cardio-vasculaire

10 - Système nerveux autonome

11 - Les antalgiques centraux ou opioïdes

12 - Les antalgiques périphériques purs

13 - Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

14 - Corticostéroides

15 - Neurologie - Psychiatrie

16 - Endocrinologie - Métabolisme

17 - Contraception hormonale

18 - Pharmacologie des anti-viraux

19 - Antibactériens

20 - Antinéoplasiques - immunomodulateurs

21 - Anti-rétroviraux


Tous droits de reproduction réservés aux auteurs


traduction HTML V2.8
V. Morice


Chapitre 10 - Système nerveux autonome

 

10.1 - Les médicaments qui agissent sur le système sympathique

10.1.3 - Les récepteurs adrénergiques, agonistes et antagonistes

 

Les récepteurs adrénergiques sont de deux types dénommés alpha et beta adrénergiques. L’identification de leur structure et de leur mode de fonctionnement a bénéficié des développements récents de la biologie moléculaire. Mais leur histoire remonte au début du XXième siècle.

Dale (1906) part de « l’inversion » des effets de l’adrénaline par certaines substances : l’adrénaline contracte le muscle utérin de lapine, mais le relaxe en présence d’alcaloïdes (= extraits par l’alcool) de l’ergot de seigle. Il émet l’hypothèse de deux types de récepteurs adrénergiques.

Alquist (1948) observe que l’ordre de classement de la puissance de plusieurs molécules (adrénaline, noradrénaline, isoprénaline, alphamethyl noradrénaline, alphamethyl adrénaline) n’est pas le même selon les effets observés au niveau de différents organes tels le cœur, les vaisseaux, l’intestin, l’utérus et suggère l’existence de récepteurs différents qu’il appelle alpha et beta : les récepteurs alpha induisant un effet de type « constricteur » sauf au niveau de l’intestin, et un effet de type relaxant (sauf au niveau cardiaque). L’ordre de puissance pour les récepteurs alpha étant dans l’ordre décroissant :

adrénaline > noradrénaline > isoprénaline

et pour l’effet beta :

isoprénaline > adrénaline > noradrénaline.

Les récepteurs beta-adrénergiques ont été ensuite classés en beta 1 et 2 selon le même principe d’ordre de puissance ou plus précisément d’affinité :

L’affinité est actuellement définie par l’inverse de la constante de dissociation Kd, concentration réalisant une occupation de 50 % des récepteurs. L’affinité exprime la capacité d’un ligand à se fixer sur un récepteur. Plus il se fixe facilement, c’est à dire à faibles concentrations, plus son affinité est grande, plus faible sera le Kd.

L’ordre d’affinité pour les récepteurs beta 1 est le suivant :

Isoprénaline > adrénaline = noradrénaline

Pour les récepteurs beta 2, l’ordre d’affinité est :

l’isoprénaline > adrénaline > noradrénaline

La proportion de récepteurs beta 1 ou 2 varie en fonction des tissus. Ainsi au niveau cardiaque, les récepteurs beta 1 sont prédominants. Au niveau des vaisseaux et des bronches, ce sont les récepteurs beta 2 qui dominent.

Grâce aux récents développements de la biologie moléculaire, on a pu identifier deux autres types de récepteurs beta adrénergiques, les récepteurs beta 3 et beta 4.

10.1.3.1 Les récepteurs alpha-adrénergiques

Ils ont été subdivisés en alpha 1 et 2 selon leurs affinités différentes pour divers agonistes et antagonistes.

alpha 1 alpha 2
Haute affinité pour
la methoxamine (agoniste)
la prazosine (antagoniste)
haute affinité pour
la clonidine (agoniste)
la yohimbine et le piperoxane (antagonistes)
Couplage G protéine phospolipase C : production d’Inositol triphosphate (IP3) et de diacylglycerol Couplages
  • G protéine inhibitrice de l’adenylcyclase : l’AMPc diminue
  • échangeur Na-H
  • canaux calciques

Les récepteurs alpha adrénergiques 1 et 2 ont encore été sous divisés en A et B selon leur niveau d’affinité pour différents ligands : la prazosine pour les récepteurs alpha 2 (A basse affinité, B haute affinité).

Au niveau du système sympathique, les récepteurs adrénergiques alpha 1 sont majoritairement post synaptiques alors que les récepteurs alpha 2 sont majoritairement pre-synaptiques.

Au niveau des récepteurs adrénergiques du système nerveux central, les récepteurs alpha 2 sont prédominants.

Ces différentes localisations expliquent qu’une substance interagissant avec les récepteurs alpha adrénergiques aura des effets différents en fonction des récepteurs qu’elle pourra stimuler ou bloquer.

Le nombre exact de sous types de récepteurs alpha qui s’expriment réellement dans les tissus humains est incertain, mais on a démontré l’existence de sous types de récepteurs alpha dans des tissus ou l’on ne connaît pas encore l’importance physiologique ou pharmacologique de ce sous type. Ces résultats suggèrent la possibilité de mise au point de nouveaux médicaments pour mettre à profit l’expression d’un sous type de récepteurs dans un tissu cible unique. Par exemple, la détermination des vaisseaux sanguins qui expriment tel ou tel sous type de récepteurs alpha 1 et 2 pourrait aboutir au développement de médicaments ayant une sélectivité pour certains lits vasculaires comme par exemple les circulations splanchniques ou coronaires.

  1. Effets de la stimulation des récepteurs
    • Effets de la stimulation des récepteurs alpha-1 périphériques
      Contraction des fibres lisses :
      • fibres vasculaires (↑ Pression artérielle et des résistances périphériques)
      • trigone vésical (favorise la miction)
      • col de la vessie et urètre (favorise la continence vésicale et évite l’éjaculation rétrograde)
      • intestin : contraction des muscles des sphincters (facilite l’évacuation)
      • muscle dilatateur de l’iris ( mydriase)
      • muscle lisse pilomoteur (hérisse le poil)

      Cœur : augmente la force des contraction (très faible effet chez l’homme)
      Glycogénolyse hépatique (↑ glycémie)
    • Effets de la stimulation des récepteurs alpha 2 périphériques
      • Contraction de certaines fibres lisses vasculaires (fibres non innervées)
      • Adipocytes : inhibition de la lipolyse
      • Relaxation du muscle lisse intestinal (par réduction de la libération d’acétylcholine : action alpha-adrénergique pre-synaptique).
      • Diminution de la sécrétion d’eau et de sel (mis à profit dans le traitement de certaines diarrhées comme celle induite par le choléra)
      • Stimulation de l’agrégation plaquettaire
      • Diminution de la sécrétion de rénine
      • Diminution de la libération de noradrénaline (effet pré-synaptique)
      • Diminution de la sécrétion d’insuline
    • Effets de la stimulation des récepteurs alpha 2 centraux
      • Sédation
      • Réduction du tonus sympathique (baisse de pression artérielle)
      • Réduction de la sécrétion de certaines glandes exocrines comme les glandes salivaires (induisant une sécheresse de la bouche

      Tableau récapitulatif des effets de la stimulation des récepteurs du système sympathique et para-sympathique (d’après Katzung)
        Effet
      Organe Sympathique Parasympathique
      Action Récepteur Action Récepteur
      Œil
         Iris
            Muscle radial
            Muscle circulaire
         Muscle ciliaire


      Contracte

      [Relâche]


      α1

      β



      Contracte
      Contracte



      M3
      M3
      Cœur
         Nœud sinusal
         Foyer arythmogèmes ectopiques
         Contractilité

      Accélère
      Accélère
      Augmente

      β1, β2
      β1, β2
      β1, β2

      Ralentit

      Diminue (oreillette)

      M2

      M2
      Vaisseaux sanguins
         Peaux,vaisseaux splanchniques
         Vaisseaux des muscles squelettiques


         Endothélium

      Contracte
      Relâche
      [Contracte]
      Relâche

      α
      β2
      α
      Μ3




      Libère de l’EDRF





      M3
      Muscle lisse bronchiolaire Relâche β2 Contracte M3
      Tractus gastro-intestinal
         Muscle lisse
            Parois
            Sphincters
         Sécrétion
         Plexus myentérique


      Relâche
      Contracte


      α2, β2
      α1


      Contracte
      Relâche
      Augmente
      Active


      M3
      M3
      M3
      M1
      Muscle lisse génito-urinaire
         Paroi vésicale
         Sphincter
         Utérus gravide

         Pénis, vésicules séminales

      Relâche
      Contracte
      Relâche
      Contracte
      Ejaculation

      β2
      α1
      β2
      α
      α

      Contracte
      Relâche

      Contracte
      Erection

      M3
      M3

      M3
      M
      Peau
         Muscle lisse pilo-moteur
         Glandes sudoripares
            Thermo-régulatrices
            Apocrines (stress)

      Contracte

      Augmente
      Augmente

      α

      M
      α
         
      Fonctions métaboliques
         Foie
         Foie
         Cellules graisseuses
         Rein

      Néoglucogenèse
      Glycogénolyse
      Lipolyse
      Libération de rénine

      β2
      β2
      β3
      β1
         
      Terminaisons nerveuses autonomes        
         Sympathiques     Diminue la libération de norépinéphrine (NE) M
         Parasympathiques Diminue la libération d’acétylcholine α    

  2. Agonistes alpha-adrénergiques
    • Agonistes alpha 1
      Les agonistes alpha 1 adrénergiques ont été principalement utilisés comme réactifs pharmacologiques. Ils sont actuellement utilisés en thérapeutique essentiellement comme agents vasoconstricteurs locaux.
      Ce sont : la phenylephrine, la methoxamine, la midodrine (phenylpropanolamine, récemment retirée du marché).
      La noradrénaline stimule également les récepteurs alpha mais aussi beta 1 adrénergiques. L’adrénaline stimule les récepteurs alpha, beta 1 et beta 2 adrénergiques.
      Propriétés pharmacocinétiques
      Très peu résorbés par voie digestive, ils peuvent être administrés soit par voie locale (nasale, sous cutanée, gingivale) soit par voie intraveineuse. Leur demi-vie d’élimination plasmatique est courte (moins d’une heure).
      Propriétés pharmacodynamiques
      Ils induisent les effets de la stimulation des récepteurs alpha 1 adrénergiques. Administrés par voie intraveineuse, ils induisent ainsi une augmentation de la pression artérielle secondaire à l’effet vasoconstricteur. Ceci entraîne une stimulation des barorécepteurs, d’où baisse de la fréquence cardiaque, par baisse du tonus sympathique et augmentation du tonus vagal.
      Usage et précautions d’emploi
      Indications thérapeutiques
      Les agonistes alpha ont été utilisés en IV pour restaurer une pression artérielle trop basse mais la vasoconstriction périphérique diminuant la perfusion tissulaire, Ils ne sont utilisés que dans certaines circonstances particulières d’état de choc pour restaurer la pression artérielle.
      Ils sont utilisés principalement comme vasoconstricteurs locaux (en cas de rhume ou de rhinite pour diminuer la congestion vasculaire nasale).
      Leurs propriétés vasoconstrictrices sont également mises à profit pour réduire la diffusion des anesthésiques locaux (stabilisants de membranes) et augmenter ainsi leur durée d’action. Dans ce cas c’est l’adrénaline qui est utilisée en association par exemple avec la xylocaïne.
      La midodrine est commercialisée pour traiter spécifiquement certaines éjaculations rétrogrades (effet bénéfique obtenu par contraction du sphincter vésical).
      Effets indésirables des vasoconstricteurs nasaux
      • possible effet rebond d’hyperhémie (après l’arrêt), atteintes ischémiques de la muqueuse nasale
      • hémorragies intra-cérébrales (ayant motivé le retrait de la phenylpropanolamine).
    • Agonistes alpha-2
      La principale substance agoniste alpha 2 utilisée en thérapeutique est la clonidine (Catapressan*).
      Propriétés pharmacocinétiques
      La clonidine est bien résorbée par voie orale et diffuse largement dans l’organisme et passe en particulier la barrière hémato-encéphalique et diffuse au niveau du système nerveux central.
      Sa demi vie d’élimination est de l’ordre de 8 heures et permet une administration par jour lors d’un traitement chronique anti-hypertenseur.
      Propriétés pharmacodynamiques
      Elle diminue la pression artérielle par réduction du tonus sympathique central et réduit la fréquence cardiaque par stimulation simultanée du tonus para-sympathique. Cependant, la clonidine n’empêche pas le fonctionnement du baro-reflexe permettant notamment le maintien de la pression artérielle lors du passage en position debout. Elle n’induit ainsi pas d’hypotension orthostatique. Les effets centraux de la clonidine sont secondaires à la stimulation des récepteurs alpha 2 centraux (bulbaires) et des récepteurs aux imidazolines situés au niveau du noyau réticulé latéral.
      La stimulation des récepteurs alpha adrénergiques centraux par la clonidine induit de plus une sédation et une réduction des sécrétions salivaires.
      La stimulation des récepteurs alpha 2 adrénergiques vasculaires post synaptiques induit potentiellement une vasoconstriction et une augmentation de la pression artérielle. Celle ci n’apparaît que dans certaines conditions expérimentales : administration intraveineuse rapide ou lorsque l’effet sur les récepteurs alpha 2 centraux ne peut exercer son action d’inhibition du tonus sympathique (section de moelle par exemple).
      Effets indésirables
      Sédation, sécheresse de la bouche, dépression. Effet rebond potentiel à l’arrêt du traitement : l’arrêt d’un traitement prolongé par la clonidine peut provoquer une crise hypertensive due à une augmentation de l’activité sympathique (effet « rebond » : augmentation de la pression artérielle au dessus du niveau initial).
      Usage et précautions d’emploi
      Indications thérapeutiques
      • La clonidine et les agonistes alpha-2 adrénergiques agissant au niveau du système nerveux central sont utilisés principalement comme anti-hypertenseurs.
      • Traitement de la diarrhée chez les diabétiques ayant une neuropathie du système nerveux autonome.
      • Traitement du sevrage chez les toxicomanes.
      Interaction et association
      Un traitement concomitant avec des antidépresseurs imipraminiques peut bloquer l’effet anti-hypertenseur de la clonidine (par effet alpha-bloquant des imipraminiques).
  3. Antagonistes alpha-adrénergiques
    • Antagonistes Alpha-1
      Les substances alpha-bloquantes qui sont utilisées sont soit alpha 1 et 2 bloquantes (phentolamine) soit alpha 1 bloquantes préférentielles (prazosine, urapidil, alfuzosine).
      Propriétés pharmacodynamiques
      Le blocage des récepteurs alpha-adrénergiques relaxe les vaisseaux ce qui abaisse la pression artérielle (baisse des résistances artérielles) et induit une tachycardie par mise en jeu du baro-réflexe.
      • L’effet hypotenseur s’accompagne d’une hypotension orthostatique par blocage des effets alpha-adrénergiques lors du passage en position debout.
      • La tachycardie induite par la stimulation baro-réflexe est surtout présente avec les substances alpha 2 bloquantes par augmentation de la libération de noradrénaline par les terminaisons sympathiques. Avec les alpha 1 bloquants, la fréquence cardiaque n’est que peu modifiée car les récepteurs alpha 2 présynaptiques, qui diminuent la libération de noradrénaline, ne sont pas bloqués.

      Le blocage alpha adrénergique au niveau du sphincter vésical facilitation l’évacuation vésicale par vasodilatation urétrale et relaxation du col vésical (mise à profit dans la pathologie prostatique). La relaxation du col vésical expose cependant au risque d’éjaculation rétrograde.
      Pour les substances passant la barrière du système nerveux central, le blocage des récepteurs alpha centraux peut induire une sédation (action alpha 2 bloquante post synaptique).
      Effets indésirables
      Hypotension orthostatique, rétention hydro-sodée (par stimulation du système rénine - angiotensine).
      Usage et précautions d’emploi
      Indications thérapeutiques
      La prazosine (Minipress*) est utilisée comme anti-hypertenseur. L’alfuzosine (Xatral*) a été développée spécifiquement pour la facilitation de l’évacuation vésicale dans les pathologies prostatiques et dans les vessies neurologiques.
    • Antagonistes alpha-2
      Yohimbine, pipéroxane : seule la yohimbine est commercialisée. Elle est utilisée dans le traitement de certaines impuissances (pour son effet vasodilatateur) et des hypotensions orthostatiques (car son action pre-synaptique facilite la libération de la noradrénaline lors de la stimulation sympathique lors du passage en position debout).
      Plusieurs substances ont des propriétés de type alpha bloquantes (dont alpha 2) comme les composés imipraminiques (inhibiteurs du recaptage de la noradrénaline et de la sérotonine), la miansérine (antidépresseurs).

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10.1 - Les médicaments qui agissent sur le système sympathique
10.2 - La transmission cholinergique, les médicaments qui agissent sur le parasympathique
10.1.1 - Introduction
10.1.2 - Structure, rôle physiologique
10.1.3 - Les récepteurs adrénergiques, agonistes et antagonistes
10.1.3.1 - Les récepteurs alpha-adrénergiques
10.1.3.2 - Les récepteurs beta-adrénergiques, agonistes et antagonistes