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Pharmacologie

Table des matières

Informations générales

Introduction

1 - Le développement du médicament

2 - Méthodologie des essais de médicaments

3 - Ordonnance et règles de prescription

4 - Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments

5 - Médicaments génériques

6 - Mécanisme dâ???édicaments

7 - La iatrogènie induite par le médicament

8 - Prescription dans des populations particulières

9 - Pharmacologie cardio-vasculaire

10 - Système nerveux autonome

11 - Les antalgiques centraux ou opioïdes

12 - Les antalgiques périphériques purs

13 - Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

14 - Corticostéroides

15 - Neurologie - Psychiatrie

16 - Endocrinologie - Métabolisme

17 - Contraception hormonale

18 - Pharmacologie des anti-viraux

19 - Antibactériens

20 - Antinéoplasiques - immunomodulateurs

21 - Anti-rétroviraux


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traduction HTML V2.8
V. Morice


Chapitre 10 - Système nerveux autonome

 

10.1 - Les médicaments qui agissent sur le système sympathique

10.1.3 - Les récepteurs adrénergiques, agonistes et antagonistes

10.1.3.2 - Les récepteurs beta-adrénergiques, agonistes et antagonistes

 

Les récepteurs beta-adrénergiques beta 1 et 2 (et plus récemment identifiés beta 3) sont des récepteurs à 7 passages transmembranaires couplés à l’adenyl cyclase par une protéine G. Leur stimulation induit la formation d’AMPcyclique (à partir d’ATP), second messager qui active la protéine kinase A, laquelle va phosphoryler diverses protéines rendant compte de la diversité des effets.

Les récepteurs beta 1 sont préférentiels au niveau cardiaque, alors que les récepteurs beta 2 sont prédominants au niveau vasculaire et bronchique.

Effets beta 1 Effets beta 2
stimulant cardiaque : effets inotrope, chronotrope, dromotrope et bathmotrope positif
Accélération de la relaxation cardiaque
↑ lipolyse (stimule la lipase des triglycérides)
↑ Sécrétion de rénine par l’appareil juxta-glomérulaire
Stimulant cardiaque (récepteurs non prédominants, mais présents)
↑ libération de Noradrénaline à partir des fibres sympathiques
Relaxation des fibres lisses : vaisseaux, bronches, utérus, intestin.
↑ glycogenolyse hépatique
↑ néoglycogénèse hépatique
↑ glycogenolyse musculaire
↑ insuline (faible)
↓ kaliémie par stimulation d’une pompe NA+/K+
↑ tremblement des extrémités(de mécanisme discuté, d’origine centrale ou périphérique)

  1. Effets beta 1 adrénergiques
    1. Augmentation de la force des contraction cardiaque (effet inotrope positif)
      Si les canaux calciques sont phosphorylés (par la protéine kinase A), ils s’ouvrent lors de la dépolarisation membranaire pendant le potentiel d’action, générant un influx calcique. Cet influx calcique va participer à la contraction. Le calcium se fixe sur la troponine C induisant l’interpénétration des filaments d’actine et de myosine. La quantité de calcium complémentaire pour assurer la contraction est fournie par le calcium du reticulum sarcoplasmique (réserve intra-cellulaire) : l’influx calcique induit également l’ouverture des canaux calciques du reticulum sarcoplasmique ce qui augmente la quantité de Ca++ disponible pour la contraction.
      La force des contractions cardiaques dépend du degré de phosphorylation des canaux calciques.
      Elle est ainsi augmentée par la stimulation beta 1 adrénergique.
      La protéine kinase A accélère le repompage du Ca++ par le réticulum endoplasmique en phosphorylant le phospholambdan, protéine qui active l’ATPase calcium-dépendante du réticulum sarcoplasmique responsable du repompage calcique d’ou l’accélération de la relaxation de la fibre cardiaque.
    2. Fréquence cardiaque augmentée (effet chronotrope positif)
      La fréquence cardiaque dépend de l’automatisme des cellules du nœud sinusal (situé dans l’oreillette droite). Leur vitesse de dépolarisation spontanée dépend d’un courant ionique spécifique : il est activé par la stimulation des récepteurs beta-adrénergiques et inhibé par la stimulation cholinergique muscarinique (récepteurs M2).
    3. Augmentation de la vitesse de conduction auriculo-ventriculaire (effet dromotrope positif)
      L’augmentation de l’influx calcique augmente la vitesse de dépolarisation initiale des fibres du nœud auriculo-ventriculaire et augmente ainsi sa vitesse de propagation : la vitesse de conduction à travers le nœud auriculo-ventriculaire est ainsi accélérée.
    4. Excitabilité ventriculaire augmentée, à l’origine d’un effet arythmogène.
      l’entrée de Ca++ stimulée par la phosphorylation des canaux calciques peut donner naissance à des automatismes anormaux, à l’origine de certains troubles du rythme (effet bathmotrope positif) par hyper-excitabilité.
  2. Effets beta 2
    Les mécanismes régulant la contractilité des muscles lisses (vasculaires, bronchiques, utérines ou intestinales) sont différents de ceux régulant la contractilité cardiaque : le calcium se fixe sur la calmoduline (et non pas sur la troponine C). L’affinité du complexe calcium - calmoduline pour l’ATPase de la myosine dépend du degré de phosphorylation d’une kinase (MLCK : kinase des chaînes légères de la myosine).
    Lorsque cette kinase est phosphorylée sous l’action de la protéine kinase A, l’affinité du complexe calcium-calmoduline pour l’ATPase de la myosine diminue, aboutissant à une relaxation des fibres lisses : vasorelaxation, bronchorelaxation, relaxation intestinale et du muscle utérin.
    Ces effets sont mis à profit notamment dans le traitement de l’asthme et des menaces d’accouchement prématuré.
  3. Effets beta 3
    Les récepteurs beta 3 adrénergiques ont été récemment identifiés à l’aide des progrès de la biologie moléculaire. Leur distribution est variable selon les tissus et les espèces. Leur rôle physiologique et physiopathologique reste cependant à préciser.
    Ils sont particulièrement abondants au niveau du tissu adipeux et pourraient jouer un rôle dans certaines obésités. De nombreuses substances ont été synthétisées comme agonistes ou antagonistes beta 3 adrénergiques et sont à l’étude.
    La stimulation des récepteurs beta 3 adrénergiques induit expérimentalement une vasodilatation et un effet inotrope négatif cardiaque.
  4. Les agonistes beta-adrénergiques
    Agonistes beta 1 et 2 : isoprénaline, adrénaline
    Agoniste beta 1 : dobutamine, noradrénaline, dopamine
    Agonistes beta 2 préférentiels : salbutamol, terbutaline, salmeterol
    Propriétés pharmacocinétiques
    Les agonistes beta 1 adrénergiques tels l’isoprénaline, la dobutamine, la noradrénaline et l’adrénaline sont des substances présentant dans leur structure une fonction amine primaire empêchant pratiquement toute résorption par voie intestinale et passage de la barrière hémato-encéphalique. On ne les utilise actuellement que par voie intra veineuse et leur volume de distribution est proche du volume plasmatique. Ils ne sont pas liés aux protéines plasmatiques et leur demi vie d’élimination est très courte (quelques minutes), ce qui impose une administration par perfusion intra-veineuse continue.
    Les substances agonistes beta 2 peuvent être administrées par voie orale car résorbés par voie digestive. Leur demi vie d’élimination peut être plus longue, surtout avec le salmétérol (6 heures en moyenne). Ils peuvent également être administrés par voie aérienne (aérosols).Cette voie d’administration particulièrement utilisée au cours du traitement de l’asthme permet pour certains d’entre eux (salbutamol, terbutaline) une action immédiate et prolongée et réduit la quantité d’agoniste passant dans la circulation systémique (réduction des effets indésirables par rapport à la voie orale).
    Propriétés pharmacodynamiques
    Les effets des agonistes beta adrénergiques sont donc ceux de la stimulation des différents récepteurs beta 1 et 2 adrénergiques. Certaines substances sont agonistes préférentiels des récepteurs beta 1 (dobutamine, noradrénaline, dopamine), certains des récepteurs beta 2 (adrénaline, salbutamol, terbutaline, salmétérol).
    La noradrénaline, neurotransmetteur physiologique des terminaisons sympathiques stimule les récepteurs alpha et beta 1 adrénergiques, l’adrénaline stimule les récepteurs alpha, beta 1 et beta 2 adrénergiques, l’isoprénaline les récepteurs beta 1 et 2.
    Effets indésirables
    • Augmentation de la consommation cardiaque en oxygène (dangereuse chez les patients insuffisants coronariens et cardiaques car risquant d’induire une ischémie myocardique = déséquilibre entre la consommation et l’apport en oxygène pour le myocarde)
    • La sensation de palpitation cardiaque (tachycardie et effet inotrope positif)
    • Les tremblements des extrémités
    Usage et précautions d’emploi
    Indications thérapeutiques
    • Les agonistes beta 1 adrénergiques sont utilisés comme stimulants cardiaques dans les situations d’insuffisance cardiaque aiguë : dobutamine (agoniste beta 1), isoprénaline (agonistes beta 1 et 2). On utilise leurs propriétés inotropes positives pour restaurer la pression artérielle et le débit cardiaque.
    • Les agonistes beta 2 préférentiels sont utilisés pour leurs propriétés bronchodilatatrices dans le traitement de l’asthme : salbutamol (ventoline*), terbutaline, salmétérol. Ils peuvent être administrés soit par voie orale soit plus souvent maintenant par voie respiratoire (aérosols).
    • Ils sont utilisés pour leurs propriétés de relaxation utérine dans les menaces d’accouchements prématurés.
  5. Les antagonistes beta-adrénergiques (beta-bloquants)
    Ils représentent une classe majeure au sein de la pharmacopée de part leur intérêt thérapeutique démontré dans les principaux domaines de la pathologie cardiovasculaire : hypertension, insuffisance coronaire, insuffisance cardiaque.
    Ils antagonisent l’effet de la stimulation soit des deux types de récepteurs beta 1 et 2 adrénergiques, soit préférentiellement des récepteurs beta 1 adrénergiques (beta-bloquants dits cardio-sélectifs).
    Ce sont des antagonistes compétitifs : ils déplacent la courbe concentration - effet d’un agoniste beta-adrénergique de manière parallèle avec récupération de l’effet maximal.
    Certains beta-bloquants utilisés sont en fait des agonistes partiels, c’est à dire des substances qui vont se fixer sur le récepteur beta-adrénergique et le stimuler faiblement. En l’absence de stimulation sympathique, ces substances auront un effet d’agoniste (mais faible).
    C’est la propriété bloquante des récepteurs beta 1 adrénergiques qui joue le rôle essentiel dans le bénéfice thérapeutique. La sélectivité beta 1 permet de conserver relativement la relaxation bronchique, la vasorelaxation périphérique ainsi que les actions métaboliques beta 2 comme celles intervenant dans la régulation glycémique (cf tableau). L’activité agoniste partielle (encore appelée activité sympathomimétique intrinsèque) n’apporte aucun intérêt si ce n’est lorsqu’elle et de type beta 2 : elle permet une vasorelaxation périphérique. Cette dernière permet une meilleure action de la lipoprotéine lipase endothéliale assurant le métabolisme des lipoprotéines circulantes. Son action maintient l’équilibre des lipoprotéines plasmatiques en faveur des HDL et fait baisser les triglycérides (effets anti-athérogènes).
    Les substances béta-bloquantes
    Non sélectifs (beta-1 et 2) Sélectifs beta 1
    Avec ASI* sans ASI avec ASI sans ASI
    Oxprenolol
    Pindolol
    Alprenolol
    Penbutolol
    Propranolol
    Timolol
    Nadolol
    Carvedilol
    Sotalol
    Labetalol
    Acebutolol°
    Celiprolol
    Atenolol°
    Metoprolol
    Bisoprolol
    Nebivolol
        ° le plus vendu en France (Sectral*) °le plus vendu dans le monde

    *ASI : activité sympathomimétique intrinsèque

    Tous les beta-bloquants possèdent au sein de leur molécule un carbone asymétrique. Ce sont donc des produits racémiques avec deux isomères pour chaque carbone asymétrique. Ce sont les composés lévogyres qui possèdent la propriété beta-bloquante.

    Comme tous les médicaments, les beta-bloqueurs peuvent avoir d’autres effets que l’effet principal beta bloquant :
    • Certains beta-bloqueurs sont aussi bloqueurs des récepteurs alpha-adrénergiques, tels le labetalol et le carvedilol.
    • Certains beta-bloqueurs ont des propriétés vasodilatatrices : bucindolol, nebivolol.
    • Le sotalol a des propriétés anti-arythmiques de classe III (prolongation du potentiel d’action, voir antiarythmiques).
    • Certains beta-bloqueurs comme le propranolol ont à très fortes concentrations in vitro des propriétés stabilisatrices de membrane (blocage des canaux sodiques).
    Propriétés pharmacocinétiques
    On peut distinguer les beta-bloquants lipophiles hautement métabolisés et qui ont une demi-vie courte (comme le propranolol, le metoprolol) et les beta-bloquants hydrophiles peu métabolisés à demi vie longue (comme le nadolol, l’atenolol ou le sotalol). Pour les beta-bloquants fortement métabolisés, l’effet de métabolisme de premier passage est important et réduit fortement la biodisponibilité.
    Propriétés pharmacodynamiques
    Effets cardio-vasculaires
    Les beta bloqueurs diminuent la fréquence cardiaque (effet chronotrope négatif), la contractilité myocardique (effet inotrope négatif), le débit cardiaque, la pression artérielle systolique et diastolique. Ils ralentissent la vitesse de conduction auriculo-ventriculaire (effet dromotrope négatif). Ils s’opposent aux effets pro-arythmogènes de la stimulation beta-adrénergique (effet bathmotrope négatif).
    Ils réduisent ainsi le travail cardiaque et la consommation myocardique en oxygène. D’où leur intérêt dans l’insuffisance coronarienne, où l’apport en oxygène est insuffisant du fait du rétrécissement du calibre des artères coronaires (sténoses athéromateuses). D’autant que l’effet des beta-bloquants s’accompagne d’une redistribution du débit coronaire vers les couches myocardiques sous endocardiques, les plus sensibles à l’ischémie.
    Les beta-bloqueurs inhibent ainsi les effets de la stimulation sympathique au niveau cardiaque. Ils réduisent ainsi l’augmentation de fréquence cardiaque et de pression artérielle au cours de l’effort physique secondaire à la stimulation sympathique physiologique.
    Ils s’opposent à l’augmentation de consommation d’oxygène (source d’ischémie) et à l’effet pro-arythmogène (effet bathmotrope positif de la stimulation beta-adrénergique + conséquences de l’ischémie) induits par la stimulation sympathique lors de situations pathologiques : hypoglycémie, phéochromocytome, ischémie aiguë par occlusion coronaire etc…)
    Ils diminuent la production de rénine par l’appareil juxta glomérulaire (cette action participe à l’effet anti-hypertenseur).
    Enfin, ils s’opposent aux effets de la stimulation beta en cas de stress (prévention des troubles rythmiques graves induits par une forte stimulation beta-adrénergique), ou en cas de choc allergique, où en l’absence de compensation beta-adrénergique, les états de chocs sont plus graves
    Mécanisme de leur effet antihypertenseur
    L’effet anti-hypertenseur dépend du blocage des récepteurs beta 1 adrénergiques uniquement (et non pas du blocage des récepteurs beta 2).
    Le mécanisme de l’effet anti-hypertenseur n’est pas univoque et fait intervenir plusieurs actions :
    • La baisse du débit cardiaque
    • La diminution de la contractilité : elle entraîne une diminution du volume d’éjection, surtout à l’exercice, d’où la baisse de la pression artérielle systolique
    • La baisse de la production de rénine

    Possiblement : une baisse du tonus sympathique par une action centrale
    On a invoqué le rôle du blocage beta2 pré-synaptique (qui a un rôle facilitateur de la libération d’adrénaline) mais les bloqueurs beta1 ont le même effet antiHTA, qu’ils soient beta2 bloqueurs ou non.
    Effets sur l’arbre respiratoire
    Le blocage des récepteurs beta-2 adrénergiques du muscle lisse bronchique peut entraîner une augmentation de la résistance bronchique, particulièrement chez les asthmatiques. Les antagonistes sélectifs de l’adrénocepteur beta 1, tels le metoprolol ou l’atenolol, peuvent présenter un certain avantage par rapport aux antagonistes beta non sélectifs lorsque l’on souhaite le blocage des récepteurs beta 1 dans le cœur et que l’on juge celui des récepteurs beta 2 inopportuns. Cependant, aucun antagoniste beta 1 sélectif actuellement disponible, n’est suffisamment spécifique pour épargner une stimulation des récepteurs beta 2.
    En conséquence, on doit généralement éviter ces médicaments chez les malades asthmatiques.
    Effets sur l’œil
    Plusieurs produits beta-bloquants réduisent la pression intra-oculaire, particulièrement en cas de glaucome. Une diminution de la production de l’humeur aqueuse est le mécanisme habituellement rapporté (par déséquilibre en faveur de l’action des récepteurs alpha adrénergiques).
    Effets métaboliques et endocriniens
    Les beta-bloquants inhibent la stimulation de la lipolyse exercée par le système nerveux sympathique. Les effets sur le métabolisme glucidique sont moins clairs bien que la glycogénolyse hépatique soit partiellement inhibée après blocage beta-adrénergique.
    Cependant le glucagon est l’hormone sollicitée en premier lieu par l’organisme pour restaurer la glycémie lors d’une hypoglycémie. Les beta-bloquants ont été décrits comme pouvant retarder le niveau de glycémie lors d’une hypoglycémie. Ceci peut être particulièrement important chez les patients diabétiques, traités par insuline ayant des réserves inadéquates en glucagon ou chez les sujets pancréatectomisés.
    Le traitement beta-bloquant avec les composés non sélectifs modifie les concentrations des lipoprotéines plasmatiques : augmentation des triglycérides et diminution des lipoprotéines de haute densité (HDL) par réduction de l’activité de la lipoprotéine lipase artériolaire (en relation avec un effet alpha-adrénergique prépondérant vasoconstricteur lorsque les récepteurs beta sont bloqués).
    Ces modifications vont dans le sens d’un effet athérogène mais restent modestes. Elles sont pratiquement absentes avec les composés sélectifs, voire inverses avec les composés doués d’une activité sympathomimétique intrinsèque de type beta 2 vasodilatatrice, facilitant l’action de la lipoprotéine lipase).
    Effets indésirables
    • Cardiovasculaires : la fréquence et la contractilité cardiaque étant diminuées, les capacités physiques à l’effort maximal sont limitées, et la récupération plus longue.
      La bradycardie sinusale et la baisse de conduction peuvent induire ou aggraver des blocs sino-auriculaires, ou des blocs auriculo-ventriculaires.
    • Les symptômes d’hypoglycémie chez le diabétique traité (tachycardie, tremblements) sont diminués, donc moins perçus, d’où une précaution d’emploi chez eux.
    • En présence de beta-bloquants, les conséquences hémodynamiques d’un choc allergique sont plus importantes dans la mesure ou la stimulation inotrope cardiaque d’origine sympathique est bloquée et empêche le maintien de la pression artérielle.
    • Le déséquilibre en faveur de l’effet alpha vasoconstricteur peut être à l’origine de syndromes de Raynaud.
    • Des troubles du sommeil, des dépressions, sont également rapportés avec les beta-bloquants, surtout s’ils ont un passage dans le SNC (avec les beta-bloquants liposolubles)
    • Aggravation des lésions de psoriasis (par réduction de la production d’AMPc au niveau cutané).
    Usage et précautions d’emploi
    Indications thérapeutiques
    Hypertension artérielle, Insuffisance coronaire, Insuffisance cardiaque
    Hyperthyroidie, prévention des complications de l’hypertension portale, glaucome.
    Contre-indications
    • Asthme : les beta-bloquants sont contre-indiqués chez l’asthmatique ou chez les patients avec antécédents d’asthme, chez qui ils peuvent induire ou aggraver un état asthmatique.
    • Bradycardie sinusale importante (inférieure à 45/min)
    • Bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré.
    • Patients présentant un syndrome de Raynaud
    • Ils étaient classiquement contre-indiqués chez les patients insuffisants cardiaques devant le risque de décompensation lors d’administration de doses fortes. Les récentes études ont bien démontré que l’administration à doses progressivement croissantes de beta-bloquants non seulement étaient bien tolérées chez l’insuffisant cardiaque mais amélioraient le pronostic de la maladie en antagonisant les effets toxiques cardiaques de la stimulation sympathique chronique.
    Choix d’une molécule beta-bloquante en fonction d’une indication :
    Les beta-bloquants ont en commun le blocage des récepteurs beta 1 adrénergiques mais ont des propriétés pharmacologiques différentes. De nombreuses études les ont comparé entre eux pour déterminer quel pourrait être le meilleur choix en fonction de la pathologie à traiter et des caractéristiques des patients. Il en ressort les conclusions suivantes :
    1. En terme d’efficacité, elle est très semblable entre les différents beta-bloquants. C’est la propriété beta 1 bloquante qui est responsable de tous les effets thérapeutiques notamment anti-hypertenseurs et anti-ischémiques.
    2. En terme de tolérance, il pourrait y avoir un avantage à utiliser un beta-1 bloqueur sélectif (ne bloquant pas les récepteurs beta 2)
      • Chez les patients asthmatiques pour éviter la suppression de l’effet bronchodilatateur de la stimulation beta 2
      • Chez les diabétiques pour réduire la suppression des symptômes d’hypoglycémie en relation avec la stimulation sympathique réactionnelle (tachycardie, sensation de palpitations, d’angoisse, tremblements)
      • Chez les patients porteurs d’une artériopathie périphérique pour préserver la vasodilatation artériolaire dépendant de la stimulation des récepteurs beta 2 adrénergiques
      • Chez les patients présentant une élévation du cholestérol et des triglycérides sanguins pour préserver l’action de la lipoprotéine lipase.

    En pratique, les différences entre beta-bloquants sélectif et non-sélectifs ne sont pas « cliniquement » très importantes, la sélectivité n’étant que relative et diminuant avec l’augmentation des doses.
    L’effet agoniste partiel beta-1 est sans intérêt ici, puisqu’il limiterait l’effet de blocage beta-1, qu’on recherche.
    Un effet agoniste partiel beta-2 serait intéressant sur le métabolisme lipidique (cf. supra)

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10.1 - Les médicaments qui agissent sur le système sympathique
10.2 - La transmission cholinergique, les médicaments qui agissent sur le parasympathique
10.1.1 - Introduction
10.1.2 - Structure, rôle physiologique
10.1.3 - Les récepteurs adrénergiques, agonistes et antagonistes
10.1.3.1 - Les récepteurs alpha-adrénergiques
10.1.3.2 - Les récepteurs beta-adrénergiques, agonistes et antagonistes