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Pharmacologie bronchopulmonaire Médicaments de l’asthme Voie inhalée

Sommaire

1 - L’asthme

2 - Les groupes de médicaments

Annexe


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traduction HTML V2.8
V. Morice


Chapitre 2 - Les groupes de médicaments

 

2.1 - Bronchodilatateurs

2.1.1 - Agonistes bêta2-adrénergiques

 

2.1.1.1 Propriétés des β2-stimulants au niveau des bronches

Voir tableaux 2 et 3

L’essentiel de l’action des β2 stimulants repose sur la relaxation du muscle lisse bronchique, des grosses bronches aux bronchioles (la sous- classe des récepteurs β2 est la plus représentée dans le muscle lisse bronchique). Lorsque le médicament arrive dans les voies aériennes pulmonaires l’effet s’installe très rapidement (< 1 minute avec les β2 à action rapide et courte durée d’action). L’effet est intense dans la mesure où les β2 stimulants peuvent relâcher le muscle lisse bronchique préalablement contracté. De plus il s’agit d’un antagonisme fonctionnel capable d’induire une relaxation des muscles lisses bronchiques, quel que soit le médiateur ayant provoqué la contraction.

Les autres propriétés des β2 stimulants sont présentées sur le tableau 2. Leur rôle respectif dans l’effet thérapeutique n’est pas démontré à ce jour. En aucun cas, les β2 stimulants ne peuvent être considérés comme des anti-inflammatoires.

Le tableau 3 montre que les β2 stimulants sont regroupés en fonction de leur latence et durée d’action. Les agonistes β2 à longue latence et durée d’action ne sont pas un traitement de la crise d’asthme, leur action bronchodilatatrice étant plus longue à s’établir que celle d’un β2 stimulant d’action rapide.

Tableau 2 Principaux effets bronchopulmonaires des β2-stimulants
Type cellulaire Effets
Bronches/parenchyme :  
  • muscle lisse
Relaxation +++
  • innervation cholinergique
Inhibition de la libération d’acétylcholine
  • innervation NANCe*
Inhibition de la libération des neuropeptides
  • cellules épithéliales
Augmentation du battement ciliaire
  • glandes à mucus
Augmentation de la sécrétion de mucus
  • cellules de Clara
Augmentation de la sécrétion de lipides
  • pneumocytes de type II
Augmentation de la sécrétion de surfactant
  • vaisseaux
Vasodilatation, inhibition de l’extravasation des protéines plasmatiques
Cellules de l’inflammation :  
  • mastocytes
Inhibition de la dégranulation et de la libération des médiateurs néoformés
  • éosinophiles
Inhibition du recrutement et de l’activation (explosion oxydative, libération des médiateurs néoformés)

* NANCe : non adrénergique non cholinergique excitateur

Tableau 3 Délai et durée d’action des principaux bêta-2-agonistes à des doses équiactives
[adaptation d’après Lofdal (1991) ; Advenier,(1993)]
  Doses délivrées par une bouffée d’aérosol Délai d’action Durée de la bronchodilatation
  μg min heure
Salbutamol 100 0.8 3-5
Terbutaline 250 1.1 3-6
Fénotérol 100 1.1 3-6
Salmétérol 25-50 17 12
Formotérol 6-12 1.7 12

2.1.1.2 Mécanismes d’action

Commun aux β2 agonistes : liaison et stimulation des récepteurs β2 qui provoque la stimulation d’AMP cyclique. L’augmentation d’ AMPc va induire l’activation de protéines kinases qui vont déclencher une cascade de réactions de phosphorylation de protéines régulatrices du tonus musculaire lisse. Les principaux événements biochimiques sous-jacents à la stimulation du récepteur β2 adrénergique sont résumés sur la figure 2. Les β2 agonistes à longue latence et durée d’action se dissolvent dans les lipides de la membrane cellulaire d’où ils migrent pour agir sur le récepteur β2 adrénergique où ils se fixent au niveau d’un site d’ancrage et exercent une bronchodilatation prolongée.

Image beta2adre.trsp.gif
Figure 2 Principaux évènements biochimiques sous-jacents du récepteur β2-adrénergique
AC : adényl cyclase ; DAG : diacylglycérol ; IP3 inositol triphosphate ; IP4 : inositol tétra phosphate ; PKA et PKG : protéines kinases A et G ; PLC : Phopholipase C ; KCLM ; Kinase des chaînes légères de la myosine ; PCLM : phophatase des chaînes légères de la myosine.
(Ph. Devillier et al, la Lettre du Pharmacologue, 1996 10 (6) 118-125)

Les β2 stimulants exercent également des effets génomiques participant à la régulation du récepteur.

La connaissance des mécanismes d’actions intracellulaires des β2 stimulants a permis également de mieux connaître les processus de désensibilisatio homologues ou hétérologues.

La désensibilisation homologue est liée à la stimulation prolongée de récepteur et conduit à un processus de découplage fonctionnel et d’internalisation du récepteur. Elle a été mise en avant pour expliquer une baisse d’activité des β2 stimulants au cours des traitements au long cours. En pratique, et sur un plan clinique, ce phénomène semble peu important.

La désensibilisation hétérologue résulte des processus d’interactions avec les effets de différents médiateurs proinflammatoires et bronchoconstricteurs sur la signalisation intracellulaire. Ainsi, l’augmentation des phosphoinositides et du diacylglycérol intracellulaires induite par les médiateurs de l’inflammation engendre une phosphorylation et une inactivation du récepteur β2. Bien d’autres mécanismes d’inactivation ont été décrits : inhibition de l’adénylcyclase par la protéine Gi, activation des phosphodiestérases etc ...

Ils expliquent la baisse des effets des β2 stimulants au cours des processus inflammatoires, justifiant ainsi leur utilisation conjointe avec les corticoïdes.

Enfin, différentes mutations du récepteur β2 adrénergiques ont été décrites. Elles ne semblent pas liées à la maladie asthmatique, mais pourraient intervenir dans les phénomènes de désensibilisation homologue. Aucune conséquence clinique sur l’effet des β2 stimulant n’a toutefois été clairement démontrée à ce sujet.

2.1.1.3 Autres propriétés des β2-stimulants

Liées à la stimulation des récepteurs bêta-1 et/ou bêta-2 extra-pulmonaires.

  • Effets cardiovasculaires : tachycardie sinusale, hypotension par vasodilatation
  • Tremblement des extrémités (présence de récepteurs β2 au niveau des muscles striés).
  • Effets métaboliques observés à doses élevées : hypokaliémie, hyperglycémie ...

La voie inhalée permet de limiter l’intensité de ces effets.

2.1.1.4 Voies d’administration

Différentes voies d’administration sont utilisées dans le traitement de la maladie asthmatique et des syndromes obstructifs bronchiques :

  • voie injectable (sous-cutanée et intraveineuse) réservée à l’urgence et aux asthmes sévères (doses fortes et rapidité d’effet), la biodisponibilité de la voie sous-cutanée est proche de 100 %.
  • voie orale mais la biodisponibilité est faible et variable d’un sujet à l’autre en raison d’un effet de premier passage hépatique.
  • voie inhalée
Voie inhalée
Le médicament atteint directement le tissu concerné, ce qui permet de diminuer les doses administrées. Les conséquences d’un passage dans la circulation générales sont moindres.
L’objectif est d’obtenir un effet thérapeutique optimal et moins d’effets indésirables.
Cependant si le médicament ne peut atteindre les sites d’action, son efficacité peut être diminuée, voire abolie.
Trois procédés permettent de produire des particules de médicament en suspension (aérosol) destinées à être inhalées :
  les aérosols-doseurs (AD),        
  les inhalateurs de poudre (IP) et        
  les appareils générateurs d’aérosols.        
La pénétration pulmonaire des aérosols dépend :
  • de la quantité d’aérosol produite et des caractéristiques des particules. Pour un diamètre de 2 à 5 μ le dépôt est bronchique, entre 0.8 et 3 μ le dépôt est dans le parenchyme pulmonaire, s’il est > 5 μ, le dépôt est dans l’oropharynx.
  • des paramètres ventilatoires
    un débit inspiratoire de 0.5 l/sec (inspiration lente) est optimal pour les aérosols liquides, un débit supérieur est préférable avec les poudres d’inhalation (sauf avec certains dispositifs de commercialisation récente). Après l’inhalation, une courte période d’apnée (si possible) faciliterait la diffusion des particules. L’augmentation du flux inspiratoire, comme cela se voit dans l’asthme, peut provoquer l’impaction des particules sur les bifurcations bronchiques (études scintigraphiques de dépôt).
  • de l’anatomie des voies aériennes
    plus le diamètre des voies aériennes est réduit (enfant, syndrome obstructif chez l’adulte), plus l’aérosol a des difficultés à atteindre les bronches distales.

Le circuit des particules délivrées par un aérosol est schématisé sur la figure 3. Il y a de nombreux sites de perte des particules, moins de 15 % de la dose inhalée parviennent aux bronches distales si la technique est correcte. Environ 90 % sont déglutis et résorbés par le tube digestif, passent ensuite dans le foie qui les métabolisent, comme dans le cas d’une voie orale. La fraction qui passe par les bronches passe dans la circulation générale. Les doses « aérolisées » sont faibles donc les concentrations plasmatiques sont basses (en dessous de la limite de quantification de la méthode de dosage). De plus, il faut séparer l’absorption pulmonaire de l’absorption orale pour déterminer correctement la biodisponibilité pulmonaire absolue. Les études spécifiques ne sont pas toujours disponibles (1994).
Image biodisp.gif
Figure 3 Représentation schématique de la biodisponibilité des médicaments inhalés
(modifiée par Taburet et Schmit, Clin Pharmakinetics, 1994, 26(5): 396-418)

Les différents dispositifs inhalés sont présentés en Annexe à la fin du texte du cours.
Il ne semble pas y avoir de différences importantes entre les AD et les inhalateurs de poudre.
2 études comparatives récentes vont dans ce sens pour les bêta-2 agonistes d’action rapide et les corticoïdes (BMJ 2001, 10.01).
A la section « Indications » des RCP (répertoire Vidal) des différentes spécialités de l’asthme toutes classes confondues, liées aux systèmes de délivrance des médicaments il est mentionné :
« Remarque : cette spécialité est particulièrement adaptée aux sujets chez qui il a été mis en évidence une mauvaise synchronisation main/poumon nécessaire pour une utilisation correcte des aérosols doseurs classiques sans chambre d’inhalation ».
Les principaux médicaments par voie inhalée sont présentés à la fin du texte dans les tableaux 4 et 5.
Les dosages sont différents en fonction des formes pharmaceutiques :
  • suspension ou poudre même quantité (cf. tableaux 4 et 5 en fin de texte)
  • solution pour nébuliseur (quel que soit l’appareil) : 2.5 à 5 mg/2.5 ml, dose quotidienne de 5 à 10 mg sur une durée de 10 à 20 minutes et réservée aux situations aiguës graves nécessitant des fortes doses par voie inhalée
  • solution injectable 0.5 mg/ml voie sous cutanée, 1 injection à renouveller éventuellement

2.1.1.5 Indications

Agonistes β2 d’action rapide et courte (suspension et poudre pour inhalation) :
  • Traitement symptomatique de la crise d’asthme
  • Traitement symptomatique des exacerbations au cours de la maladie asthmatique ou de la bronchite chronique obstructive lorsqu’il existe une composante réversible
  • Prévention de l’asthme d’effort
  • Test de réversibilité de l’obstruction bronchique lors des explorations fonctionnelles respiratoires

Les solutions pour inhalation par nébuliseur d’un bêta2-stimulant d’action rapide et de courte durée sont indiquées dans :
  • Traitement symptomatique des asthmes aigus graves
  • Traitement des poussées aiguës des bronchopneumopathies chroniques obstructives de l’adulte
Agonistes β2 d’action longue (suspension et poudre pour inhalation) :
  • Traitement symptomatique continu de l’asthme et autres bronchopneumopathies obstructives réversibles :
    • chez des patients nécessitant des prises quotidiennes de bêta-2 agonistes à action rapide et courte par voie inhalée
    • et (ou) en cas de symptômes nocturnes

    en association avec un traitement antiinflammatoire continu comme les corticoïdes inhalés (1 dose matin et soir, dose maximale 2 doses matin et soir)
  • Traitement préventif de l’asthme d’effort (1 dose 1\2 à 1 heure avant l’effort)

Attention si consommation > 1 flacon ou plus par mois

(un flacon = 200 bouffées soit en moyenne 6.6 bouffées/j)

ne pas dépasser 12 bouffées/j ou > 8 bouffées/j)

2.1.1.6 Effets indésirables

Avec la voie inhalée, certains effets indésirables sont liés au passage systémique. Ils sont observés surtout avec les doses fortes.

  • tremblement des extrémités, crampes musculaires
  • tachycardie sinusale, palpitations
  • troubles du rythme cardiaque
  • excitation, nervosité, anxiété
  • céphalées
  • sueurs
  • hyperglycémie, hypokaliémie
  • toux et parfois bronchospasme à la suite de l’inhalation

β2 stimulants et aggravation de l’asthme
L’utilisation de β2 stimulants a été mise en cause dans la précipitation d’un état de mal asthmatique ou l’augmentation de la mortalité liée à l’asthme à la suite de différentes études conduites au Canada et en Nouvelle-Zélande. Ces études cas-témoins ont mis en évidence que la prise de β2 stimulants est associée à une augmentation du risque d’accident mettant en jeu le pronostic vital. Ces études ont en fait surtout montré que l’utilisation des β2-stimulants à forte dose représentait un marqueur de gravité de l’asthme et du non-contrôle de l’inflammation. On insiste aujourd’hui sur le rôle majeur de l’inflammation et sur l’inefficacité des β2 stimulants sur la composante inflammatoire. L’utilisation régulière des β2 stimulants à courte ou longue durée d’action impose donc d’associer un traitement anti-inflammatoire continu.

2.1.1.7 Précautions d’emploi

  • Hyperthyroïdie
  • Cardiomyopathie obstructive
  • Troubles du rythme
  • Coronaropathies
  • HTA
  • Diabète sucré
  • Infection bronchique et bronchorrhée abondante, un traitement approprié est nécessaire pour obtenir une diffusion correcte du médicament dans les bronches.
Mise en garde
« L’attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors de contrôles antidopage »

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2.1 - Bronchodilatateurs
2.2 - Anti inflammatoires
2.3 - Perspectives d’avenir
2.1.1 - Agonistes bêta2-adrénergiques
2.1.2 - Anticholinergiques
2.1.1.1 - Propriétés des β2-stimulants au niveau des bronches
2.1.1.2 - Mécanismes d’action
2.1.1.3 - Autres propriétés des β2-stimulants
2.1.1.4 - Voies d’administration
2.1.1.5 - Indications
2.1.1.6 - Effets indésirables
2.1.1.7 - Précautions d’emploi