Chapitre 3 - Nodules thyroïdiens : les cancers (240)

Auteur : F. Duron 2006

Les cancers de la thyroïde exprimés sont relativement peu fréquents : 1 % de tous les cancers, 0,5 % des décès par cancer, incidence : 4/100.000 habitants/an (alors que les micro-cancers occultes sont beaucoup plus fréquents comme le montrent les autopsies : jusqu’à 35 % dans une série). La possibilité de cancer vient pourtant à l’esprit de tout médecin confronté à un goitre et encore plus à un nodule thyroïdien : il n’existe pas encore de moyen de l’éliminer avec une certitude complète en l’absence d’examen histologique.

Les cancers thyroïdiens posent des problèmes diagnostiques et pronostiques très différents selon qu’ils se présentent comme un nodule isolé ou une masse cervicale manifestement néoplasique. Leurs aspects cliniques, leur pronostic, dépendent avant tout de leur type histologique.

Seront envisagés :

1. Les différentes variétés histologiques des cancers thyroïdiens, leurs facteurs étiologiques, leurs particularités anatomiques, cliniques, et évolutives.
2. Partant de ces notions, les éléments du diagnostic et du traitement.

3.1 Variétés histologiques des cancers thyroïdiens et physiopathologie

3.1.1 Classification

Classification OMS 1988 et selon différenciation.

Par ordre de fréquence décroissant :

1. Tumeurs épithéliales
   
   1. Dérivées des cellules vésiculaires
      
      • Cancer papillaire   70 %
      • Cancer vésiculaire   20 %
      • Cancer anaplasique   < 10 %
   2. Dérivées des cellules C :   5 à 10 %
      
      • Cancer médullaire à stroma amyloïde (cancer à cellules C)
2. Tumeurs non épithéliales, exceptionnelles
   
   • Sarcomes, lymphomes, métastases.

3.1.2 Facteurs étiologiques

3.1.2.1 Environnement iodé

• Le cancer papillaire est plus fréquent dans les régions où la saturation iodée est importante
• A l’inverse, le cancer vésiculaire est plus fréquent dans les zones de carence iodée et d’endémie goitreuse (rôle possible de la TSH).

3.1.2.2 Irradiation cervicale

Les irradiations cervicales externes effectuées dans l’enfance ou l’adolescence jouent un rôle favorisant considérable dans la survenue de nodules thyroïdiens et de cancers thyroïdiens différenciés : aux USA, 5 % des enfants ayant eu un tel traitement développent un cancer dans les suites. Le rôle favorisant des catastrophes nucléaires induisant des irradiations massives de la thyroïde est également certain.

En revanche, le rôle d’une irradiation interne par 131I pour maladie de Basedow n’a jamais été prouvé.

3.1.2.3 TSH et Pathologie thyroïdienne

Les cancers thyroïdiens différenciés dérivés des cellules vésiculaires sont TSH dépendants. Cela explique l’augmentation de la prévalence du cancer dans les zones d’endémie goitreuse.

Une relation positive existe également entre le cancer, les goitres dystrophiques et la maladie de Basedow (rôle possible des TSI).

La thyroïdite de Hashimoto favorise la survenue de lymphomes.

3.1.2.4 Mutations

• De nombreuses mutations somatiques ont été trouvées dans les cancers thyroïdiens différenciés, mais aussi dans des adénomes bénins : protéines ras, ret, G_sα et G_iα, récepteur de la TSH etc, mais la ou les mutations responsables de la formation des cancers thyroïdiens banaux n’ont pas encore été identifiées.
• Dans les nombreux cancers thyroïdiens de l’enfant apparus après une irradiation massive (cas de Tchernobyl) il a été trouvé un réarrangement du proto-oncogène Ret.
• Dans les cancers anaplasiques (mais non les K différenciés), qui dérivent de cancers vésiculaires passés inaperçus, il existe une très haute prévalence de mutation du gène suppresseur de tumeurs p53.
• Les formes familiales de cancer médullaire, isolé ou s’intégrant dans le cadre des Néoplasies Endocriniennes Multiples de type 2 (NEM 2), sont dues à des mutations germinales du proto-oncogène Ret situé dans la région centromérique du chromosome 10 et la recherche de ces mutations est systématiquement réalisée devant tout cancer médullaire et en cas de positivité chez l’index, est indispensable à l’enquête familiale.

3.1.2.5 Facteurs génétiques

• 30 % des cancers médullaires de la thyroïde sont génétiquement transmis et la découverte d’un tel cancer impose la recherche d’une mutation Ret et une enquête familiale.
• Pour les cancers dérivés des cellules vésiculaires, l’influence génétique est beaucoup moins forte mais existe et des familles atteintes de cancer papillaire (et de nodules bénins) ont été décrites. La recherche du ou des gènes de susceptibilité est en cours.
• Les cancers papillaires s’intègrent au cadre de certaines maladies génétiques telle la polyadénomatose familiale (syndrome de GARDNER par mutation du gène suppresseur de tumeur APC).

3.1.3 Particularités anatomiques, cliniques et évolutives

3.1.3.1 Cancers thyroidiens différenciés dérivés des cellules vésiculaires

1. Cancers papillaires
   
   • Ce sont les plus fréquents des cancers thyroïdiens (environ 70 %)
   • La lésion histologique fondamentale est la végétation papillaire, avec micro-calcifications fréquentes
   • Ces cancers sont volontiers multi-centriques. Leur croissance est lente.
   • Leur drainage est surtout lymphatique et les métastases ganglionnaires sont fréquentes. Les métastases systémiques sont plus rares (poumon, os).
   • Ils sont souvent très différenciés et un ganglion envahi peut passer pour une « thyroïde aberrante »
   • Il touchent surtout les sujets d’âge moyen (médiane : 45 ans) mais peuvent se voir chez l’enfant ou le sujet âgé. Ils sont deux à trois plus fréquents chez les femmes que chez les hommes.
   • Leur pronostic est bon, surtout chez le sujet jeune (plus de 95 % de survie à 20 ans).
2. Cancers vésiculaires
   
   • Ils représentent 10 à 40 % des cancers thyroïdiens selon les séries, plus fréquents dans les zones de carence iodée.
   • Ils touchent surtout la femme, à un âge plus avancé que le cancer papillaire (après 50 ans).
   • Les formes très différenciées correspondent à une prolifération de vésicules parfois très semblables à celles du tissu thyroïdien normal. Le diagnostic cytologique est quasi impossible et repose sur des signes d’invasion et d’effraction de la capsule, la présence d’embols vasculaires. Les cancers à cellules de Hürthle (à cellules oxyphiles, ou oncocytaires) sont des variantes du cancer vésiculaire.
   • Les métastases se font surtout par voie hématogène : poumon et os et sont fréquentes (5 à 40 %) et parfois présentes dès le diagnostic.
   • Leur pronostic est moins bon que celui du cancer papillaire (80 % de survie à 20 ans)
3. Classification TNM et stades pronostiques des cancers différenciés
   Une nouvelle classification TNM et en stades de gravité croissante a été proposée en 2002. Elle figure ci-après¹ :
   

   Classification TNM des cancers thyroidiens différenciés6ème classification de l’Union Internationale Contre le Cancer (UICCC) (2002)

   (T) TUMEUR (N) ADENOPATHIES (M) METASTASES TX non évalué NX non évalué MX non évalué T1 tumeur < 2cm ne dépassant pas la capsule de la thyroïde N0 absence M0 absence T2 tumeur de 2 à 4 cm ne dépassant pas le capsule de la thyroïde N1a adénopathies cervicales homolatérales M1 présence T4a invasion locale tissu sous cutané, ou trachée, œsophage, récurrent, larynx N1b adénopathies bilatérales ou contro latérales, ou médiastinales   T4b atteinte prévertébrale ou carotide ou vx du médiastin supérieur

   
   

   Stade TNM cancers thyroidiens différencies vésiculaires ou papillaires

   STADE < 45 ans > 45 ans I Tout T, tout N, M0 T1, N0, M0 II Tout T, tout N, M1 T2, N0, M0 III - T1 ou T2, N1a, M0 T3, N0 ou N1a, M0 IVA - T1 à T3, N1b, M0 T4a, N0 à N1b, M0 IVB - T4b, tout N, M0 IVC - Tout T, tout N, M1

   
   On peut remarquer que l’élément pronostic principal est l’âge du patient. Le pronostic est excellent quand il est jeune, même en cas d’adénopathies métastatiques (stade I : environ 95 % à 10 ans) et moins bon lorsqu’il est plus âgé. Néanmoins des survies prolongées peuvent être obtenues même à des stades avancés.

3.1.3.2 Cancers anaplasiques

• Ils représentent moins de 10 % des cancers thyroïdiens et atteignent surtout la femme âgée (plus de 70 ans).
• Ils sont secondaires à la dédifférenciation de cancers vésiculaires passés inaperçus.
• Ils sont rapidement très volumineux et invasifs, sans capsule. Ils sont constitués de cellules géantes, ou de petites cellules (pouvant prêter à confusion avec un lymphome).
• Ils se présentent comme une masse cervicale, dure, fixée, augmentant rapidement de volume, compressive.
• Leur pronostic est très mauvais, à court terme.

3.1.3.3 Cancers Médullaires de la Thyroïde (CMT) (ou cancers à stroma amyloïde)

• Ils représentent 5 à 10 % des cancers thyroïdiens.
• Ils dérivent des cellules para-folliculaires de la thyroïde (cellules C), produisant la calcitonine et sont capables de sécréter cette hormone : il s’agit donc de cancers différenciés. Le dosage de la calcitonine basale ou après stimulation par la pentagastrine en permet le diagnostic biologique. L’Antigène Carcino Embryonnaire (ACE) est également élevé lorsque la calcitonine de base est élevée.
• Ils se présentent sous deux formes :
  
  • Sporadique : aucune mutation germinale n’est trouvée.
  • Familiale (30 %), transmise sur le mode autosomique dominant par mutation du proto oncogène Ret. La découverte d’un CMT impose une enquête familiale (recherche mutationnelle par biologie moléculaire si le cas index est porteur de la mutation et dosages de calcitonine sous stimulation par la pentagastrine,),
• Ils s’associent parfois dans les formes familiales à d’autres affections des cellules dérivées de la crête neurale (Néoplasies Endocriniennes Multiples= NEM, dues à des mutations particulières de Re : NEM 2a ou syndrome de Sipple, comportant CMT, phéchomocytome volontiers bilatéral, hyperparathyroïdie ; NEM 2b, rare et très grave, associant au CMT un phéochromocytome, un aspect marfanoïde et de névromes sous muqueux (syndrome de Gorlin)
• Les circonstances diagnostiques et le pronostic sont différents selon qu’il s’agit :
  
  • De la découverte du cancer occulte lors d’une enquête familiale chez un membre de la famille d’un sujet atteint, par recherche mutationnelle et par dosage de la calcitonine sous pentagastrine : le pronostic est excellent après thyroïdectomie totale.
  • De la découverte de ce cancer lors du bilan et/ou du traitement d’un nodule thyroïdien. Peuvent attirer l’attention et faire demander un dosage de calcitonine et d’ACE (certains le font systématiquement) : une diarrhée motrice, des flushes, le caractère sensible du nodule et sa situation médio-lobaire. Le pronostic dépend du degré d’extension. Après la thyroïdectomie, le dosage de calcitonine de base et sous pentagastrine permet de dépister des métastases.
  • De la découverte du cancer à l’occasion de métastases : le pronostic est habituellement mauvais.