Chapitre 12 - Néoplasies endocriniennes multiples (240, 318, 129, 205)

Auteur : J.M. Guliana 1998

(thème lié à cancers thyroïdiens [240], hypercalcémies [318], phéochromocytome [129], hypoglycémies [205])

Les Néoplasies Endocriniennes Multiples (NEM) sont de 2 types : NEM de type I (ex syndrome de Wermer), NEM de type II subdivisé en IIa et IIb (respectivement ex-syndrome de Sipple, ex-syndrome de Gorlin).

(cette terminologie doit définitivement remplacer les termes : système APUD, Apudome, Apudomatose, Neurocristopathie, etc... qui n’ont guère de raison physiopathologique de conserver une place dans ce chapitre).

Les formes dites frontières, NEM I + NEM II d’une part, NEM II et Neurofibromatose de type I ou II, existent : elles sont extrêmement rares et ne seront pas envisagées dans ce chapitre.

NEM I et NEM II partagent un certain nombre d’aspects communs, impliquant des modalités très voisines de prise en charge :

• ce sont des affections rares : quelques centaines de cas en France
• ce sont des affections héréditaires, de transmission autosomique dominante, de sorte que la forme sporadique est rare et ce diagnostic ne peut s’établir qu’après enquête familiale exhaustive et renouvelée,
• l’expression de la maladie est extrêmement variable : d’un cas à l’autre, et au sein d’une même famille d’un sujet atteint à l’autre,
• cette variabilité se traduit notamment par une dissociation dans le temps (parfois plus de 10 ans) entre le développement de 2 atteintes en rapport avec le syndrome,
• cette variabilité d’expression se traduit également par une évolutivité variable des lésions cancéreuses, certaines étant compatibles avec des survies prolongées, de bonne qualité,
• l’expression fonctionnelle des cellules endocrines est également variable, avec une potentialité plurisécrétoire, une dissociation possible entre la sécrétion hormonale et les effets cliniques et biologiques de l’hyperhormonémie, de sorte que les formes cliniquement latentes de certaines atteintes sont fréquentes et doivent faire l’objet d’investigation ciblée en dehors de tout contexte clinique évocateur,
• dans certains cas, le diagnostic précoce de la présence d’anomalies fonctionnelles de ces cellules endocrines est possible, et nécessite l’utilisation de moyens diagnostiques adaptés généralement fondés sur les tests dynamiques de la sécrétion hormonale.
• la découverte d’une NEM implique une enquête et un suivi familial.

12.1 La néoplasie endocrinienne multiple de type I

12.1.1 Les tumeurs endocrines et lésions associées

La notion de base concerne l’extrême variabilité dont il découle une question :

Les atteintes prédominantes concernent : les parathyroïdes, le pancréas, l’hypophyse ; les autres sont plus rares et sont résumées dans le tableau ci-après.

12.1.2 Particularités cliniques des localisations principales

12.1.2.1 Atteinte parathyroïdienne et hyperparathyroïdie

1. l’HPP est une affection fréquente et seulement moins de 5 % des cas seront en rapport avec une NEM I, 10 à 20 % en cas de lésions parathyroïdiennes multiples ou récidivantes.
2. l’hyperplasie des parathyroïdes est pratiquement constante dans les NEM I. L’hyperparathyroïdie peut être latente, asymptomatique.

Ces 2 notions ont pour conséquences pratiques :

• en présence d’une lésion endocrinienne pancréatique, hypophysaire ou surrénale : le bilan phospho-calcique, complétée d’une mesure de la PTH 1-84, doit être systématique ; l’atteitnte associée des parathyroïdes, même asymptomatique, étant pratiquement constante. Son absence documentée permet pratiquement d’exclure l’intégration d’un adénome hypophysaire ou d’une tumeur pancréatique isolée dans le cadre d’une NEM I ;
• en présence d’une hyperparathyroïdie isolée sans autre contexte clinique évocateur de NEM I ou d’affection familiale : il n’apparait pas légitime d’entreprendre une recherche systématique extensive d’une autre atteinte endocrinienne. C’est également le cas en présence de l’association d’un goitre (uni ou multi-nodulaire) et d’une hyperparathyroïdie, qui relève plus des fréquences respectives de ces pathologies que de l’illustration d’une atteinte plus générale du système endocrine.

12.1.2.2 Tumeurs pancréatiques

• Les gastrinomes sont les plus fréquents :
  
  1. environ 25 à 50 % des gastrinomes s’intégrent dans le cadre des NEM I ;
  2. en présence d’un patient porteur d’une telle affection, la recherche des autres atteintes est nécessairement systématique.
  
  Ces gastrinomes sont souvent multiples, récidivants, fréquemment de type malin (> 50 %) avec métastases ganglionnaires ou hépatique. Leur évolutivité est variable, et les formes peu évolutives compatibles avec des survies prolongées ne sont pas rares.
  Symptomatiques, l’hypergastrinémie est responsable d’un syndrome de Zollinger Ellison avec ulcères multiples et récidivants, diarrhée et stéatorrhée.
  Asymptomatiques, ils seront documentés par le dosage de la gastrine à jeûn et par l’échographie abdominale.
  Le diagnostic est fondé sur le test à la sécrétine pour mesure de la réponse sécrétoire en gastrine et évaluation de la réponse acide de la sécrétion gastrique.
• Les insulinomes
  
  1. ne s’intégrent dans le cadre des NEM I que dans moins de 10 % des cas ;
  2. la présence de lésions multifocales doit faire évoquer une telle association ;
  3. en présence d’un insulinome isolé, hors contexte personnel ou familial de NEM I, seul sera systématique le bilan phosphocalcique, éventuellement complété d’une mesure de la PHT 1-84.
  
  Ils peuvent être latents, asymptomatiques ou responsables d’hypoglycémie organique (cf. cours sur insulinome et hypoglycémies).
• Les autres tumeurs pancréatiques sont exceptionnelles : Glucagonome (diabète, lésions cutanées nécrotiques récidivantes), VIPomes (diarrhée hydrique), Somatostatinome etc... (voir tableau).

La visualisation de ces tumeurs peut utiliser : l’échographie, l’échographie endoscopique, le scanner, la scintigraphie aux analogues marqués de la somatostatine (octréoscan par ex.), et selon le contexte clinique s’étendre à l’artériographie, les prélèvements veineux étagés avec dosages hormonaux de base (mais des techniques de mesure avec stimulation se développent).

En revanche, dans le cadre des NEM I, les lésions peuvent être diffuses par hyperplasie cellulaire sans visualisation tumorale précise ou au contraire marquées par des atteintes multifocales, parfois faites de tumeurs de type différent

12.1.2.3 Tumeurs hypophysaires

Elles sont rarement révélatrices (10 %) d’une NEM I, de sorte que l’exploration complémentaire à celle d’un prolactinome ou d’une acromégalie doit se limiter à la recherche biologique d’une hyperparathyroIdie.

12.1.3 Principes généraux de la conduite à tenir

Ils découlent des informations précédentes. Selon les recommandations du Groupe d’Etude des Neoplasies Endocriniennes Multiples de type I (GENEM I¹), plusieurs schémas d’exploration sont proposés.

12.1.3.1 Situation clinique d’une atteinte endocrinienne de caractère sporadique en apparence

12.1.3.2 Conduite des explorations en présence d’une NEM 1 suspectée

12.1.4 Génétique des NEM 1

Le gène associé à la transmission héréditaire des NEM I a récemment été identifié sur le chromosome 11q13. Il code pour une protéine, dénommée Ménine. C’est un gène suppresseur de tumeur, et les mutations décrites, très variables d’une famille à une autre, peuvent comporter des mutations ponctuelles ou des délétions. Le développement tumoral se caractérise par la présence d’une altération dans le génome des cellules tumorales sur le 2° allèle du gène : c’est la perte de l’hétérozygotie par mutation au niveau somatique. Dans certaines tumeurs, adénomes parathyroïdiens, tumeurs hypophysaires, on retrouve des mutations somatiques des 2 allèles du gène de la Ménine, conformément au modèle de Knudson décrit en 1971 sur l’existence d’une double événement (germinal + somatique) dans la génése de ces tumeurs. Cela va impliquer les attitudes suivantes :

• en présence d’une tumeur susceptible d’évoquer la présence d’une NEM I, la recherche d’anomalies intra-tumorales du gène de la Ménine va devenir importante. Leur existence impliquera de faire une prise de sang pour déterminer la présence ou non d’une telle mutation/délétion au niveau germinal ;
• en présence d’un individu porteur d’une NEM I authentifiée par mutation/délétion du gène de la ménine, l’enquête familiale, visant à déterminer les sujets à risque, sera fondée sur la mise en évidence au niveau germinal d’une anomalie de structure du gène de la Ménine.

Actuellement, les travaux sont en cours nécessaires pour relier les anomalies de ce gène aux différents modes d’expression de la maladie dans une famille de NEM I.