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Endocrinologie

Table des matières

1 - Exploration de la glande thyroïde

2 - Les goitres (240)

3 - Nodules thyroïdiens : les cancers (240)

4 - Nodules thyroïdiens : conduite à tenir (240)

5 - Les hyperthyroïdies (245)

6 - Les hypothyroïdies (247)

7 - Hypercalcémies (318)

8 - Exploration des glandes surrénales

9 - Insuffisance surrénale (254)

10 - HTA d’origine endocrinienne : démarche diagnostique, causes (129)

11 - HTA d’origine endocrinienne : syndrome de Cushing (129)

12 - Néoplasies endocriniennes multiples (240, 318, 129, 205)

13 - Aménorrhées : aspects endocriniens (295)

14 - Hirsutismes (295)

15 - La ménopause (55)

16 - Hypogonadisme masculin, impuissance d’origine endocrinienne (338)

17 - Exploration de l’ante hypophyse

18 - Adénomes hypophysaires : diagnostic, complications (219)

19 - Adénomes hypophysaires : acromégalie (219)

20 - Adénomes hypophysaires : adénomes à prolactine (219)

21 - Insuffisance ante hypophysaire (219)

22 - Epidémiologie, clinique et traitement des diabètes (232)

23 - Complications chroniques du diabète sucré (232)

24 - Complications métaboliques aiguës du diabète sucré (232)

25 - Trouble de conscience chez un diabétique : conduite à tenir

26 - Surveillance d’un diabétique (232)

Glossaire


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traduction HTML V2.8
V. Morice


Chapitre 12 - Néoplasies endocriniennes multiples (240, 318, 129, 205)

 

12.2 - Les néoplasies endocriniennes multiples de type II

 

12.2.1 Les tumeurs endocrines et lésions associées

Dans le cadre des NEM II, la présence d’un cancer médullaire de la thyroïde (CMT) est une constante, et sur cette base, on décrit 3 types de forme familiale de CMT :

  • CMT isolé de forme familiale
  • CMT intégré dans la NEM IIa
  • CMT intégré dans la NEM IIb

Parmi les CMT, la forme familiale représente 25 % des cas. Un registre national tenu depuis 1970 permet de situer les différentes formes de ces CMT et son cadre héréditaire (cf tableau ci-dessous).

  Sporadique Familiale Nbre de familles
CMT Isolé
CMT NEM IIa
CMT NEM IIb
71 %
1,5 %
1,5 %
15 %
11 %
<1 %
68
90
6
Totaux 76 % 26 % 164

Tableau : extrait du registre national des CMT (automne 1995) sur 2300 patients atteints de CMT en France1

Commentaires : les formes familiales de CMT avec ou sans NEM sont associées à la présence de mutations germinales sur le gène RET (cf. plus loin). Depuis la caractérisation de ces mutations, on constate :

  • que certaines formes de NEM IIa présumées sporadiques en raison de l’absence de contexte familial authentifié sont en réalité porteuses d’une mutation germinale et s’inscrivent dans le cadre des NEM IIa familiales ;
  • que les NEM IIb ont rarement une histoire familiale de sorte que l’on pensait que ces formes pouvaient être majoritairement sporadiques. En fait, presque 100 % des NEM IIb décrites dans le monde sont porteuses d’une mutation spécifique germinale. Il s’agit là d’un exemple de néo-mutation et l’absence de transmission héréditaire habituellement observée résulte essentiellement du très sombre pronostique de cette forme qui atteint des sujets jeunes, dont l’espérance de vie n’excède pas généralement 20 ou 30 ans ;
  • que les formes familiales CMT isolé constitue une entité, identifiée par le suivi de l’expression clinique des membres atteints de ces familles et authentifiée secondairement par les études mutationnelles ;
  • que l’expression de la maladie, notamment dans les NEM est extrêmement variable d’un sujet à l’autre et entre les membres d’une même famille.

Il existe ainsi 3 entités de forme familiale de CMT, dont 2 entrent dans le cadre des NEM II.

Forme familiale de CMT isolé
l’expression de la maladie se limite au développement d’un cancer médullaire de la thyroïde. Celui-ci est bilatéral dans 100 % des cas, même si les lésions observées peuvent être dissociées dans leur degré de développement (hyperplasie des cellules C, cancer in situ, micro-cancer avec métastases ganglionnaires). Le diagnostic doit être nécessairement pré-opératoire, fondé sur la caractérisation d’une hypersécrétion de calcitonine, de base ou après stimulation par des sécrétagogues. Ce diagnostic pré-opératoire tient son importance à la réalisation d’un geste chirurgical spécifique comportant une thyroïdectomie totale avec curage ganglionnaire systématique du compartiment central. Il en découle des recommandations très précises dans le cadre de la prise en charge des nodules thyroïdiens avec un dosage de calcitonine :
  • systématique avant toute chirurgie thyroïdienne indiquée pour nodule thyroïdien ;
  • systématique dans l’exploration des nodules thyroïdiens si :
    • ils sont bilatéraux et/ou siégeant dans les parties moyennes et supérieures des lobes
    • un contexte familial de pathologie nodulaire thyroïdienne ou de goitre dystrophique est retrouvé à l’interrogatoire
    • a fortiori en présence de signes pouvant évoquer une NEM
    • bien évidemment dans un contexte familial connu de CMT
NEM IIa
  • le CMT est présent dans 100 % des cas (idem ci-dessus), mais ne constitue pas toujours la première manifestation de la maladie
  • les phéochromocytomes : ils se développent dans 60 % des cas, sont généralement bilatéraux avec parfois une dissociation dans le temps. Surtout, ils peuvent être totalement asymptomatique (60 % des cas) et constitués par leur présence une réelle menace de mort subite. Leur recherche est absoluement indispensable en présence d’un CMT car leur traitement doit précéder celui du cancer médullaire de la thyroïde. Il en résulte que le bon sens implique d’attendre le retour et d’interpréter le résultat d’un dosage de la calcitonine avant d’intervenir sur la thyroïde.
  • l’atteinte parathyroïdienne : contrairement aux NEM I, elle est une association plus rare (30 % des cas), pratiquement toujours asymptomatique, découverte avec le CMT dans 40 % des cas, très rarement avant.

Le tableau ci-dessous mentionne les particularités de ces atteintes
  Phéochromocytomes Hyperparathyroïdie
Prévalence 50 % 30 %
Chronologie /CMT
(avant < CMT > après)
Délai
 
25 % < CMT > 42 %
de 1 à > 10 ans
 
7,1 % < CMT > 16 %
de 1 à > 10 ans
Expression Clinique  
bilatéral : 66 % des cas
asymptomatique : > 60 %
 
adénome : 50 %
asymptomatique : > 50 %
Expression Familiale variable variable

NEM IIb
  • Il n’y a pas d’atteinte des parathyroïdes dans ce contexte.
  • le CMT se distingue des autres formes par son caractère plus évolutif avec un haut degré de dédifférenciation cellulaire. Il constitue la principale cause de mortalité de ces patients.

L’expression de la maladie est très précoce et intéresse des sujets souvent jeunes.
  • les phéochromocytomes sont là encore bilatéraux. Leur développement peut précéder, se superposer ou suivre celui du CMT.
  • les autres manifestations traduisent une pathologie plus étendue des cellules dérivées de la crête neurale et associent :
    • un dysmorphisme marqué par une morphologie de type syndrome de Marfan, un prognatisme du maxillaire inférieure avec grosses lèvres et éversion de la lèvre inférieure ;
    • la présence de neuromes sous-cutanés et sous-muqueux, cliniquement visible et identifiables au niveau de la langue, des lèvres et de la cornée (hypertrophie des nerfs cornéens visibles à l’examen OPH par lampe à fente) ;
    • la présence d’une neurogangliomatose diffuse avec déficit fonctionnel des plexus nerveux dont il résulte :
      • une colectasie plus ou moins importante réalisant un pseudo-syndrome de Hirschprung (pseudo en raison du caractère histologiquement présent des plexus), pouvant générer des accidents occlusifs graves chez le jeune enfant, des troubles du transit ensuite ;
      • une atteinte vésicale de même origine avec vésico-parésie, risque de rétention d’urine avec ses conséquences.

Le tableau ci dessous illustre la gravité respective entre NEM IIa et NEM IIb

Causes de Décès NEM IIa NEM IIb
CMT
Phéochromocytomes
Autres causes
13 %
74 %
13 %
62,5 %
25 %
12,5 %

Ce tableau montre bien :

  • le risque que constitue le phéochromocytome méconnu, principalement dans le contexte des NEM IIa
  • la gravité pronostique particulière du CMT dans le cadre des NEM IIb.

12.2.2 Aspects génétiques des NEM II et des formes familiales de CMT isolé

Les NEM II ainsi que les formes familiales de CMT isolé sont associés à la présence de mutations ponctuelles sur le proto-oncogène RET, affectant la structure de la protéine RET, récepteur membranaire, dont la fonction et le ligand ne sont pas encore parfaitement connus.

La mise en évidence de la responsabilité d’un seul gène dans la transmission héréditaire de 3 entités cliniques aussi différentes a constitué une grande surprise dans ce contexte de la génétique des NEM.

Image strprotret.gif
Struture de la protéine ret (récepteur)

Figure : structure du gène RET et du récepteur ret

principales mutations individualisées dans les NEM II et F-MTC

NEM IIa : plus de 95 % des mutations présentes dans les familles se situent sur le codon 634 de l’exon 11. La conséquence est qu’un patient porteur de cette mutation est à haut risque d’avoir une NEM IIa. Cela conditionne son suivi ultérieur, principalement par la recherche systématique des phéochromocytomes. Quelques autres cas ont des mutations en 618 ou 620 sur l’exon 10. Ces mutations concernent la région extra-membranaire du récepteur RET, celle qui, riche en cystéine, est impliquée dans la liaison avec son ligand.

NEM IIb : pratiquement 100 % des NEM IIb, qu’elles aient ou non une histoire familiale connue sont porteurs d’une mutation unique, localisée dans l’exon 16, codon 918.

Formes familiales de CMT isolé : plus de 60 % des familles ont une mutation caractérisable siégeant dans des localisations diverses : exons 10-11-13 ou 14. D’autres seront probablement encore à identifier.

Certains types de mutations pourraient avoir une valeur prédictive :

  • du développement d’un phéochromocytome
  • du développement d’une hyperparathyroïdie
  • du caractère plus ou moins aggressif du cancer médullaire (la même mutation 918 connue pour les NEM IIb est aussi mise en évidence dans certaines formes sporadiques de CMT, mais seulement dans la tumeur (mutation dite somatique).

L’identification d’une mutation dans une famille permet de cibler les membres de cette famille qui seront à risque de voir se développer cette maladie.

En revanche, l’absence d’identification de telles mutations dans un contexte familial implique d’utiliser la méthode dite de RFLP pour caractériser les sujets à risque. Le gène RET a une localisation différente de celle présumée pour les NEM I ; il se situe dans la région centromérique du chromosome 10.



1. GETC Groupe d’Etude des Tumeurs à Calcitonine : association nationale composée de spécialistes destinée à coordonner et à aider dans la prise en charge des patients et de leur famille.

 

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12.1 - La néoplasie endocrinienne multiple de type I
12.2 - Les néoplasies endocriniennes multiples de type II
12.2.1 - Les tumeurs endocrines et lésions associées
12.2.2 - Aspects génétiques des NEM II et des formes familiales de CMT isolé
12.2.3 - Exploration clinique
12.2.4 - Stratégie d’enquête et de suivi des formes familiales
12.2.5 - Exemple de lettre d’information en vue d’une étude génétique
12.2.6 - Exemple de formulaire de consentement pour une étude génétique