Chapitre 11 - HTA d’origine endocrinienne : syndrome de Cushing (129)

Auteur : F. Duron 1999

(thème transversal avec la cardiologie)

Le terme de syndrome de CUSHING regroupe l’ensemble des manifestations secondaires à un excès de glucocorticoïdes. Il s’agit d’une affection rare mais grave, pouvant être léthale par elle-même, indépendemment de sa cause. Le syndrome de Cushing relève de multiples étiologies dont le diagnostic n’est pas toujours aisé.

érythrose des pommettes, hypertrophie des boules de Bichat, bosse de bison, comblement des creux sus claviculaires     Obésité facio tronculaire, amyotrophie des bras et des membres inférieurs, atrophie cutanée avec ecchymoses     Vergetures larges (et rouges) Femme, 50 ans. Signes de virilisme (corticosurrénalome malin)   garçon, 8 ans, corticosurrénalome     ostéoporose chez un homme de 30 ans avec tassement de L3 et L4 avant et après traitement     tumeur surrénale gauche (adénome) fixant exclusivement le noriodocholestérol marqué à l’iode 123   corticosurrénalome

11.1 Etiologies, physiopathologie

11.1.1 Syndromes de Cushing ACTH-dépendants

La production excessive de glucocorticoïdes est due à une stimulation exagérée de la corticosurrénale par l’ACTH, entraînant une hyperplasie bilatérale des surrénales.

11.1.1.1 Origine hypophysaire

• On réserve à cette forme, la plus fréquente (environ 70 %), le nom de maladie de Cushing
• Il existe presque toujours (90 % des cas) un microadénome corticotrope hypophysaire, plus rarement un macroadénome, à l’origine de la secrétion inappropriée d’ACTH.
• Le mécanisme de survenue de ce microadénome n’est pas complètement élucidé, mais il s’agit plus vraisemblablement d’un adénome hypophysaire primitif (tumeur d’origine monoclonale) que d’une stimulation anormale par le CRH hypothalamique.
• Les cellules corticotropes adénomateuses ont une résistance au rétrocontrôle par le cortisol dont la quantité nécessaire pour freiner la secrétion d’ACTH est supérieure à la normale : un hypercortisolisme permanent s’installe donc. Néanmoins, l’administration de fortes doses de corticoïdes (test fort à la dexaméthasone, cf) est capable de freiner cette secrétion excessive d’ACTH et donc de cortisol endogène

11.1.1.2 Secrétion ectopique d’ACTH (Cushing para néoplasique)

• Représente au moins 10 % des syndromes de Cushing spontanés.
• Une multitude de tissus normaux (ovaires, testicules, poumons thymus, pancréas etc) expriment le gène de la ProOpioMélanoCortine (POMC) d’où dérive l’ACTH, mais l’activité de ce gène est normalement réprimée. Dans certaines tumeurs, il existe une dérépression de ce gène et elles peuvent alors secréter de l’ACTH, généralement en très grande quantité : Tumeurs à petites cellules du poumon, tumeurs pancréatiques endocrines, thymiques, tumeurs carcinoïdes surtout, bronchiques ou digestives.
• Classiquement, cette production d’ACTH n’est pas freinée par de fortes doses de dexamétasone, mais certaines tumeurs (carcinoïdes surtout) possèdent des récepteurs aux glucocorticoïdes et peuvent être freinées, d’où les difficultés diagnostiques.

11.1.1.3 Secrétion ectopique de CRH

• Très rares. La production tumorale de CRH stimule la production hypophysaire d’ACTH.

11.1.2 Syndromes de Cushing ACTH-indépendants

• Les surrénales secrètent du cortisol de façon autonome, et donc freinent l’ACTH endogène.
• Il s’agit habituellement d’une lésion unilatérale dont l’hyperactivité freine l’axe corticotrope et met au repos la surrénale controlatérale.

11.1.2.1 Adénome surrénalien

• Environ 10 % des causes de Cushing.
• Tumeur généralement de petite taille, bien encapsulée et bénigne, encore que la bénignité ne puisse être totalement assurée et que leur potentiel évolutif vers la malignité soit possible, d’où la nécessité d’un suivi régulier après traitement.

11.1.2.2 Cancer surrénalien (corticosurrénalome malin)

• Environ 10 % des causes de Cushing de l’adulte, mais plus fréquentes chez l’enfant et le vieillard.
• Tumeur maligne de très mauvais pronostic, de grande taille, très rapidement invasive localement et à distance (métastases pulmonaires et hépatiques).
• Peut se manifester par un hypercortisolisme dominant mais souvent associé à une secrétion anormale d’androgènes, voire d’estrogènes, une secrétion anormale des précurseurs de la stéroïdogénèse.

11.1.2.3 Lésions bilatérales

Les deux surrénales sont hyperactives, mais les taux d’ACTH sont effondrés. Il s’agit d’affections exceptionnelles :

• Dysplasie micronodulaire pigmentée et hyperplasie macronodulaire bilatérale, de physiopathologie non connue.
• Syndrome de Cushing avec hypercortisolisme post prandial et hypertrophie macronodulaire bilatérale des surrénales : on a récemment montré que le peptide stimulant la secrétion de cortisol était le GIP (« Gastrin inhibitory Polypeptide » ou « Glucose-dependent Insulinotropic Peptide ») secrété par les cellules intestinales. Ces formes seraient dues à une expression anormale du récepteur du GIP dans la corticosurrénale. D’autres peptides sont peut-être impliqués.
• Syndrome de McCUNE ALBRIGHT avec mutation de la protéine Gsα entraînant une activation permanente des glandes endocrines.

11.2 Signes cliniques et paracliniques

Ils sont directement liés à l’action du cortisol. Certains sont particuliers à certaines étiologies.

11.2.1 Modification de la répartition des graisses

Les glucocorticoïdes altèrent l’accumulation et la répartition des graisses, préférentiellement vers le secteur viscéral. Ils entraînent une prise de poids, généralement modérée chez l’adulte, et plus qu’une obésité existe une modification de la répartition des graisses avec obésité facio-tronculaire de type androïde :

• visage arrondi avec hypertrophie des boules de Bichat
• comblement des creux sus claviculaires et axillaires, « bosse de bison »
• abdomen proéminent

11.2.2 Signes d’hypercatabolisme protidique

Joints à la modification des graisses, ils donnent au malade une aspect particulier

• Atrophie musculaire +++, prédominant aux racines et aux cuisses. Elle provoque une faiblesse musculaire parfois très invalidante
• Atrophie cutanée : la peau est mince, fragile, facilement excoriée, maculée de taches purpuriques ou d’ecchymoses spontanées ou survenant pour des traumatismes minimes. La rupture des fibres élastiques de la peau est responsable de vergetures typiquement larges, rouges, verticales, siégeant sur l’abdomen, la racine des cuisses et des bras, les seins.
• Fragilité capillaire, responsable des ecchymoses et des tâches purpuriques
• Ostéoporose, responsable de douleurs osseuses, de fractures spontanées (tassements vertébraux surtout)

11.2.3 Autres signes cliniques dûs à l’excès de cortisol

• Hypertension artérielle, liée à l’action minéralocorticoïde de cortisol. Des complications oculaires, rénales, cardiovasculaires peuvent déjà exister lorsque la maladie a été reconnue à un stade avancé.
• Erythrose des pommettes, donnant un aspect de « trogne » au visage bouffi.
• Hirsutisme habituellement discret.
• Aménorrhée, l’excès de cortisol freinant l’axe gonadotrope
• Troubles psychiques très fréquents : habituellement sur le mode dépressif, parfois irritabilité, agressivité.
• Susceptibilité exagére aux infections par diminution de l’activité du système immunitaire.

11.2.4 Signes biologiques dûs à l’excès de cortisol

• Polyglobulie (le cortisol stimule l’érythropoïèse), polynucléose neutrophile (par démargination des leucocytes)
• Hyperglycémie (le cortisol stimule la néoglucogénèse et induit une insulinorésistance post récepteur), ou seulement intolérance au glucose.
• Hyperlipidémie par augmentation de la synthèse hépatique des VLDL, LDL, HDL, triglycérides
• Hypokaliémie, généralement modérée : l’action minéralocorticoïde du cortisol se manifeste surtout quand sa production est énorme, c’est à dire dans les cancers surrénaux et les syndromes paranéoplasiques.
• Insuffisances gonadotrope et thyréotrope par freinage hypothalamique

11.2.5 Signes particuliers à certaines étiologies

• Une mélanodermie évoque une forte secrétion d’ACTH : elle est surtout marquée dans les syndromes paranéoplasiques
• Un hirsutisme discret est possible dans toutes les étiologies, mais lorsqu’il est important et s’accompagne d’autres signes de virilisme il oriente vers une sécrétion anormale d’androgènes associée et donc vers une tumeur maligne surrénale.