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Cancérologie

Sommaire

I - Cancérologie générale

1 - Généralités cliniques

2 - Prévention, dépistage, cancers professionnels

3 - Biologie du cancer

4 - Anatomie pathologique

5 - Bases de la radiothérapie

6 - Principes de la chimiothérapie anti-tumorale

7 - Principe de la prise en charge psychologique du patient cancéreux

II - Localisations

8 - Cancer du testicule

9 - Cancers du col utérin

10 - Cancers de l’endomètre

11 - Cancer du sein

12 - Le cancer de l’ovaire

13 - Cancers bronchiques non à petites cellules

14 - Cancers bronchiques à petites cellules

15 - Cancer de l’œsophage

16 - Les cancers colorectaux

17 - Cancer de l’estomac

18 - Cancers des voies aéro-digestives supérieures


Tous droits de reproduction réservés aux auteurs


traduction HTML V2.8
V. Morice


Partie I - Cancérologie générale
Chapitre 6 - Principes de la chimiothérapie anti-tumorale

 

 

Auteur : O. Rixe

6.1 Cibles biologiques

La découverte des agents anti-cancéreux a le plus souvent été fortuite. C’est le cas des premiers agents mis en évidence comme les moutardes azotées (découverte fortuite sur les travaux portants sur les gaz de combat) ou l’actinomycine D (recherche sur les antibiotiques). Ces agents ont alors été identifiés pour leur toxicité médullaire chez l’animal, suggérant une activité anti-proliférative.

A l’inverse d’autres médicaments ont fait l’objet d’une recherche plus rationnelle :

  • Le 5 Fluoro-Uracile a été conçu pour « piéger » l’une des enzymes clés de la synthèse de l’ADN (la thymidylate synthétase).
  • Les travaux du National Cancer Institute de Bethesda ont permis de lancer des campagnes de criblages (screening) de plus de 40000 composés par an sur un système de lignées cellulaires établies in vitro. Si la démarche sur la molécule elle-même n’est pas rationnelle (tout composé pouvant être testé, qu’il soit d’origine synthétique ou naturelle), la méthodologie pour isoler un composé cyto-toxique actif est très élaborée.
  • La synthèse au laboratoire d’analogues de molécules déjà identifiées, afin d’en améliorer l’index thérapeutique (diminution des effets secondaires, augmentation de l’activité anti-tumorale) est une troisième voie de recherche ciblée.

La plupart des agents anti-cancéreux inhibent des enzymes nécessaires à la synthèse de l’ADN, exerçant leur activité maximale durant la phase S. C’est le cas des anti-métabolites, mais également, mais également des anthracyclines. Les poisons du fuseau bloquent la cellule en phase M.

Les agents alkylants, le cisplatine, la bléomycine, agissent durant l’ensemble des phases du cycle.

Les agents cycle-dépendants sont des molécules qui interagissent de façon covalente avec l’ADN, alors que les molécules phase-dépendants interagissent avec les enzymes impliquées dans la synthèse de l’ADN. Ces notions sont à l’origine de rationnels pharmacologiques, l’activité de ces agents phase-dépendants étant augmentée par la durée d’administration de la molécule : l’inhibition durable des enzymes clés est à l’origine d’une cytotoxicité accrue.

L’ensemble de ces molécules ne sont pas dirigées sur une cible moléculaire spécifique de la cellule cancéreuse. Leur activité est liée à une différence de cinétique de croissance cellulaire entre les cellules cancéreuses et les cellules bénignes. Les cellules cancéreuses, ou du moins une importante fraction, croient rapidement et sont sensibles au poison dirigé contre ces cellules en réplication.

6.2 le modèle de Skipper

Cette théorie a été établie sur le modèle murin de la leucémie L1210.

Les cellules sont en croissance logarithmique (ou exponentielle). Toutes les cellules sont en division sans cellule en phase de repos (G0), avec un temps de doublement constant. Plusieurs « lois » ont été élaborées à partir de ce modèle :

  • La mort de la souris survient lorsque les cellules malignes ont atteint un nombre critique ou dépassent une fraction du poids de la souris. Le temps de survie des animaux est ainsi lié au nombre de cellules tumorales injectées à la souris.
  • Les cellules détruites par le médicament suivent une cinétique de premier ordre. Ainsi une dose fixe de médicament va tuer un pourcentage constant de cellules tumorales, quelle que soit la masse tumorale initiale. Une molécule qui détruit 99 % de la tumeur va détruire cette fraction indépendamment de la taille tumorale initiale. De cette relation linéaire, la curabilité va donc dépendre de la masse tumorale initiale, de l’activité de la drogue et du nombre d’administration du médicament.

Ce modèle présente malheureusement de nombreuses limites. Dans les tumeurs solides humaines, de nombreuses cellules sont en phase de repos (phase G0) et le temps de doublement peut varier entre des cellules au sein d’une même tumeur. La courbe de croissance cellulaire dans ces tumeurs suit non pas une croissance linéaire mais une croissance gompertzienne.

Ces lois de Skipper ne s’appliquent que pour des cellules situées dans le compartiment en prolifération.

6.3 Les cellules en prolifération

Le modèle de skipper suggère qu’une tumeur peut être guérie à un stade précoce par la chimiothérapie. Seules les tumeurs germinales et le lymphome de Burkitt s’appliquent à ce modèle. Les micro-métastases de nombreuses tumeurs sont rarement composées de telles cellules en phase de prolifération.

Une fraction de cellules au sein d’une tumeur est en phase de prolifération, déterminant la croissance de la tumeur. Une telle population est la cible de la chimiothérapie. La détermination de cette fraction proliférante peut se définir expérimentalement par la mesure de l’index de thymidine tritiée, ce qui n’est pas applicable à la pratique clinique courante. La mesure au microscope de l’index mitotique (élément pris en compte dans le grade SBR du cancer du sein par exemple) est un élément déterminant pour apprécier l’efficacité d’une chimiothérapie adjuvante (dans les cancers du sein et les sarcomes notamment).

6.4 La courbe de croissance gomperzienne

Les tumeurs humaines suivent une courbe de croissance très différente de la croissance linéaire observée par Skipper dans la leucémie L1210. Le volume tumoral résulte d’une population en expansion et d’une population en régression témoin de population quiescente et de mort cellulaire.

La prolifération tumorale entraîne des défauts de vascularisation de la tumeur aboutissant notamment à une anoxie de la cellule ralentissant son cycle cellulaire et/ou l’entraînant dans une phase de non-prolifération (phase G0) voire dans la mort cellulaire et la nécrose.

Les cellules non proliférantes deviennent ainsi temporairement résistantes à la chimiothérapie. Les cellules non proliférantes sont moins sensibles notamment en raison d’un allongement du temps permettant la réparation des dommages survenus sur l’ADN. La courbe gomperzienne représente une sigmoïde comportant plusieurs temps :

  • Le premier temps est lent en raison du faible nombre de cellules en division.
  • Le deuxième temps est la phase de croissance la plus rapide permettant l’acquisition du volume tumoral maximal.
  • Puis survient un plateau lié à l’anoxie de nombreuses cellules et à la nécrose spontanée.

6.5 La théorie de Goldie-Coldman

Dans de nombreuses situations cliniques, une résistance à la chimiothérapie va apparaître.

La théorie de Goldie et Coldman repose sur le fait qu’au moment du diagnostic la plupart des tumeurs possèdent des clones résistants.

Pour un gramme de tumeur, soit 109 cellules, le taux de mutation par gène est probablement de 10-5 : 104 clones sont potentiellement résistants à une drogue donnée dans cette tumeur.

La résistance à deux drogues survient alors dans moins de une cellule sur 105x105 soit 1010 cellules.

Ceci est la base de l’intérêt d’utilisation de plusieurs drogues dans un protocole de chimiothérapie.

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6.1 - Cibles biologiques
6.2 - le modèle de Skipper
6.3 - Les cellules en prolifération
6.4 - La courbe de croissance gomperzienne
6.5 - La théorie de Goldie-Coldman
6.6 - Mécanisme de résistance
6.7 - Mécanismes d’action
6.8 - Classifications des cytotoxiques
6.9 - Principe d’association des cytotoxiques
6.10 - Indication de la chimiothérapie
6.11 - Dose-intensité
6.12 - Prise en charge des effets secondaires de la chimiothérapie
6.13 - Perspectives