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Cancérologie

Sommaire

I - Cancérologie générale

1 - Généralités cliniques

2 - Prévention, dépistage, cancers professionnels

3 - Biologie du cancer

4 - Anatomie pathologique

5 - Bases de la radiothérapie

6 - Principes de la chimiothérapie anti-tumorale

7 - Principe de la prise en charge psychologique du patient cancéreux

II - Localisations

8 - Cancer du testicule

9 - Cancers du col utérin

10 - Cancers de l’endomètre

11 - Cancer du sein

12 - Le cancer de l’ovaire

13 - Cancers bronchiques non à petites cellules

14 - Cancers bronchiques à petites cellules

15 - Cancer de l’œsophage

16 - Les cancers colorectaux

17 - Cancer de l’estomac

18 - Cancers des voies aéro-digestives supérieures


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traduction HTML V2.8
V. Morice


Partie I - Cancérologie générale
Chapitre 6 - Principes de la chimiothérapie anti-tumorale

 

 

6.6 Mécanisme de résistance

Plusieurs types de résistance à la chimiothérapie ont été observés dans la pratique clinique :

  • La résistance intrinsèque survient d’emblée lors de l’administration des premières séances de chimiothérapie, sans phase de sensibilité initiale. De nombreuses tumeurs sont ainsi d’emblée résistantes : c’est le cas du mélanome, de nombreux sarcomes et de tumeurs cérébrales notamment.
  • La chimio-résistance acquise : après une phase initiale de grande chimio-sensibilité, apparaît secondairement une progression de la maladie témoignant d’une résistance acquise. C’est le cas de nombreuses tumeurs solides comme les cancers du sein et de l’ovaire.

Les mécanismes moléculaires expliquant ces phénomènes de résistances ont été mis en évidence ces 20 dernières années. Les plus importants sont les suivants :

  • La surexpression de protéines membranaires, comme la gp170, sont des pompes entraînant un flux du cytotoxique du milieu intracellulaire vers le milieu extracellulaire. La concentration intracellulaire du médicament est donc diminuée, réduisant ainsi son efficacité. Le gène MDR codant pour la gp170, est amplifié dans la cellule cancéreuse ayant acquis une résistance, aboutissant à la surexpression de cette protéine membranaire. Cette protéine de membrane est retrouvée sur certains tissus sains notamment sur les cellules de Kupfer jouant un rôle physiologique dans la détoxification de l’organisme.
  • Chacune des cibles des médicaments anti-cancéreux peut se modifier subissant des modifications qualitatives ou quantitatives. Cette cible peut en effet muter, elle n’est alors plus reconnue par le cytotoxique (modification qualitative). La cible peut également être produite en grande quantité dans la cellule cancéreuse (modification qualitative) en raison d’une amplification du gène codant pour cette cible. Dans le premier cas le médicament ne reconnaît plus sa cible, dans le second cas la quantité de médicament est insuffisante pour entraîner une cytotoxicité significative. Ceci est retrouvé pour les vinca-alcaloïdes et les modifications qualitatives sur leur cible, la tubuline, qui en raison d’une mutation sur son site de liaison, n’est plus reconnue par ces médicaments. Les cibles contre lesquelles sont dirigés les anti-métabolites, comme la thymidylate synthétase pour le 5FU et la DHFR pour le méthotrexate peuvent subir des modifications qualitatives et/ou quantitatives.
  • Les phénomènes de réparation de l’ADN peuvent être dérégulés aboutissant ainsi à la réduction de la cytotoxicité par réparation accélérée des lésions crées sur l’ADN, grâce notamment à l’amplification de gènes codant pour des protéines de réparation dont le niveau est nettement amplifié.

6.7 Mécanismes d’action

L'ensemble des constituants cellulaires peuvent être la cible des cytotoxiques :

  • L’ADN est la principale cible, avec la création de ponts inter ou intra-brins sur la double hélice.
  • Les protéines du cytoplasme, notamment la tubuline, peuvent être endommagées par les cytotoxiques, ce qui est à l’origine de perturbations de la structure de la cellule et des échanges énergétiques intracellulaires.
  • Les mitochondries, les protéines membranaires sont également des cibles des cytotoxiques.

6.8 Classifications des cytotoxiques

FAMILLE CHEF DE FILE ANALOGUE CIBLE EFFETSSECONDAIRES INDICATION RESISTANCE REMARQUE
Anthracyclines Adriamycine Farmorubicine ADN (intercalation)

Toposomérase II
Cardiotoxicité
Neutropénie
Alopécie
Sein
Autres
↑ réparation ADN
↑gp 170
modification de la Topoisomérase II
Dose Max. < 500 mg/m2
Alkylant Cyclophosphamide Ifosfamide ADN Neutropénie
Toxicité vésicale
Sein
Poumon
↑réparation de l’ADN  
Sels de Platine Cisplatine Oxaliplatine
Carboplatine
ADN (Alkylation)
Protéines cytoplasm.
Mitochondrie
Néphrotoxicité
Neuropathie périph.
Anémie
Nausées-Vomissements
Très large

Oxaliplatine : cancer colique
Multifactorielle Oxaliplatine et Carboplatine : non néphrotoxiques
Vinca-alcaloïdes Vincristine Vinorelbine Tubuline : inhibe la polymérisation Neurotoxicité Poumon, Sein Mutation sur la tubuline  
Taxanes Paclitaxel Docetaxel Tubuline : inhibe la dépolymérisation Neurotoxicité
Alopécie
Neutropénie
Sein
Ovaire
Mutation sur la tubuline  
Inhibiteurs de Topoisomerase I CPT-11   Topoisomérase I Diarrhées Colon Mutation sur Topo I  
Inhibiteurs de Topoisomérase II Etoposide   Topoisomérase II Neutropénie Poumon
Testicule
Mutation sur Topo II
↑gp 170
 
Antimétabolites 5FU


Methotrexate
Capecitabine Inhibe la TS


Inhibe la DHFR
Mucite
Diarrhées

Mucite
Neutropénie
Nephrotoxicité
Colon
Sein

Sein
Ostéosarcome
↑ TS


Mutation et ↑ DHFR
 
Nitosourées BCNU CCNUFotémustine Alkylation Thrombopénie T. Cérébrales
Mélanome
↑ réparation  
Divers Bléomycine   Intercalant Toxicité Pulmonaire Poumon, testicule   Dose Max. < 150 mg/m2

6.9 Principe d’association des cytotoxiques

L’association de deux ou de plusieurs produits a été construite de façon empirique ou rationnelle.

Les principales règles d’association reposent sur :

  • La théorie de Goldie et Coldman, permettant de réduire le nombre de clones résistants.
  • L’utilisation de drogues à mécanismes d’action distincts permettant de créer des lésions sur des cibles cellulaires différentes, réduisant ainsi l’acquisition de phénomènes de résistance.
  • L’utilisation de drogues à mécanisme de résistance cellulaire non croisée.
  • Un profil de toxicité différent, permettant d’éviter des effets secondaires sévères et limitant.

6.10 Indication de la chimiothérapie

La chimiothérapie peut être administrée avec le traitement à but curatif d’une maladie :

  • A titre néoadjuvant : la chimiothérapie est administrée avant le traitement local qu’il soit chirurgical et/ou radiothérapique. Le but de ce traitement est d’une part de réduire le volume tumoral afin de favoriser un traitement conservateur, d’autre part de lutter contre les micro-métastases à distance.
  • La chimiothérapie adjuvante : elle est administrée après le traitement local, en cas de risque de récidive sur un mode métastatique. Elle s’adresse donc à la maladie infra-clinique. Elle est prescrite en présence de facteurs de mauvais pronostic définis notamment sur la taille tumorale, le statut ganglionnaire et les critères histo-pronostiques

La chimiothérapie peut être palliative : elle est administrée devant une maladie métastatique. Son but est d’obtenir une rémission partielle ou complète, afin de prolonger la survie du patient et de réduire les symptômes liés à la maladie. En phase métastatique, seules les tumeurs germinales peuvent faire l’objet d’un traitement à visée curatrice.

6.11 Dose-intensité

La théorie de Hryniuk a permis de retrouver une relation linéaire entre la dose de chimiothérapie administrée et la réponse au traitement.

En pratique, cette théorie peut être suivie :

  • En augmentant la dose lors d’une, voire 2 cures de chimiothérapie. C’est le cas des intensifications de dose où la dose est multipliée par 5 ou par 10 par rapport au traitement conventionnel. Ce traitement expose à une toxicité médullaire sévère et définitive, imposant un prélèvement de cellules souches hématopoïétiques et leur ré-injection au décours immédiat de cette intensification. Ce concept est actuellement abandonné dans le traitement des tumeurs solides en raison de l’absence de preuve de son efficacité par rapport à une chimiothérapie conventionnelle.
  • La dose-intensité peut être augmentée en rapprochant l’intervalle entre deux cycles de chimiothérapie. Ce concept est actuellement utilisé, notamment dans le cancer du sein, en contournant notamment la toxicité médullaire des médicaments grâce à l’administration de facteurs de croissance (G-CSF).

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6.1 - Cibles biologiques
6.2 - le modèle de Skipper
6.3 - Les cellules en prolifération
6.4 - La courbe de croissance gomperzienne
6.5 - La théorie de Goldie-Coldman
6.6 - Mécanisme de résistance
6.7 - Mécanismes d’action
6.8 - Classifications des cytotoxiques
6.9 - Principe d’association des cytotoxiques
6.10 - Indication de la chimiothérapie
6.11 - Dose-intensité
6.12 - Prise en charge des effets secondaires de la chimiothérapie
6.13 - Perspectives