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Cancérologie

Sommaire

I - Cancérologie générale

1 - Généralités cliniques

2 - Prévention, dépistage, cancers professionnels

3 - Biologie du cancer

4 - Anatomie pathologique

5 - Bases de la radiothérapie

6 - Principes de la chimiothérapie anti-tumorale

7 - Principe de la prise en charge psychologique du patient cancéreux

II - Localisations

8 - Cancer du testicule

9 - Cancers du col utérin

10 - Cancers de l’endomètre

11 - Cancer du sein

12 - Le cancer de l’ovaire

13 - Cancers bronchiques non à petites cellules

14 - Cancers bronchiques à petites cellules

15 - Cancer de l’œsophage

16 - Les cancers colorectaux

17 - Cancer de l’estomac

18 - Cancers des voies aéro-digestives supérieures


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traduction HTML V2.8
V. Morice


Partie I - Cancérologie générale
Chapitre 3 - Biologie du cancer

 

3.6 - Génétique et cancer

 

3.6.1 Introduction

Le cancer résulte d’une altération génétique, et présente un caractère de maladie génétique « au sens moléculaire du terme ». Mais les altérations sont le plus souvent restreintes aux cellules tumorales, et le cancer est donc une maladie génétique somatique représentant un exemple de mosaïque (présence dans un même organisme de tissus génétiquement différents mais provenant du même zygote). Le cancer n’est le plus souvent pas une maladie génétique au sens « mendélien » du terme dans la mesure où celui-ci n’est pas héréditaire. Dans les formes sporadiques, les anomalies impliquées dans la cancérogenèse sont restreintes aux cellules tumorales : elles sont dites somatiques.

Les formes héréditaires de cancer de transmission autosomique dominante représentent 1 à 5 % des cancers.

Certains éléments permettent d’évoquer une forme héréditaire : lorsque les sujets sont apparentés au premier degré, lorsque 2 générations successives au minimum sont atteintes, lorsque plusieurs tumeurs primitives sont développées chez un même individu, lors de l’existence d’un syndrome malformatif associé à un cancer, et lors d’une précocité de survenue d’un cancer.

Les formes héréditaires sont secondaires à une anomalie présente dans toutes les cellules de l’organisme et donc constitutionnelle. Puisque cette anomalie est présente dans les gamètes, cette altération est également dite germinale.

Les formes héréditaires résultent essentiellement de l’inactivation constitutionnelle de gènes suppresseurs mais elles sont parfois secondaires à une activation constitutionnelle de proto-oncogènes ou à une inactivation constitutionnelle des gènes de réparation de l’ADN.

Deux exemples de cancers comportant une composante héréditaire dans certains cas sont décrits ci-dessous.

3.6.2 Exemple 1 : cancers colorectaux et génétique

La probabilité d’être atteint d’un cancer colorectal au cours de la vie est de 5 %. Les cancers colorectaux sont en majorité sporadiques. Le principal facteur de risque de développer un cancer colo-rectal est lié à la présence d’un antécédent familial de cancer colo-rectal. Le risque relatif de développer un cancer colorectal pour les apparentés de premier degré d’un malade atteint de cancer colo-rectal est significativement supérieur à 1. Le risque relatif est modulé par deux facteurs principaux : l’âge du cas index et le nombre de malades au sein de la famille. Deux syndromes prédisposent fortement au risque de cancer colo-rectal, il s’agit de la polypose adénomateuse familiale (PAF) et du cancer colorectal héréditaire sans polypose (HNPCC) qui sont des maladies à transmission autosomique dominante. Le risque cumulé au cours de la vie de développer un cancer colorectal lorsqu’un sujet est porteur d’une altération de l’un de ces gènes est supérieur à 80 % en l’absence de traitement préventif. Ce risque concerne au plus 5 % des familles de sujets ayant eu un cancer du colon, et le diagnostic aura été fait dans plus de la moitié des cas avant 45 ans.

  1. La polypose adénomateuse familiale (PAF)
    Diagnostic génétique
    mutation constitutionnelle du gène APC dans 90 % des PAF.
    Diagnostic clinique chez le cas index
    • polypose adénomateuse colique et rectale diffuse
    • manifestations extra-coliques : adénomes duodénaux, polypose fundique glandulo-kystique, hypertrophie de l’épithélium pigmentaire rétinien, ostéomes, tumeurs desmoïdes, médulloblastomes, hépatoblastomes, cancers de la thyroïde.
    Conseil génétique
    Une analyse moléculaire est proposée aux sujets cliniquement atteints afin de caractériser la nature des anomalies génétiques associées à leur pathologie.
    Dans les familles des sujets atteints, la stratégie de dépistage s’appuie sur le diagnostic génétique afin de restreindre la surveillance aux sujets porteurs de la mutation. Dans les familles où la mutation n’a pas été identifiée, il n’est pas possible de baser la prise en charge médicale des apparentés des patients sur un test génétique prédictif.
    Recommandations internationales pour les apparentés au premier degré
    Le pronostic est dominé par le risque de dégénérescence des polypes coliques.
    • coloscopies annuelles à partir de l’âge de 11 ans, jusqu’à l’âge de 40 ans (âge où l’expressivité de cette maladie atteint un niveau proche de 1).
    • gastroscopies/3ans à partir de l’âge de 20 ans.
      Il n’existe pas de traitement curatif médicamenteux à l’heure actuelle. Le traitement est essentiellement chirurgical (colectomie totale +/- conservation rectum et surveillance par rectoscopie en cas de conservation rectale).
  2. Le cancer colorectal héréditaire sans polypose (SYNDROME HNPCC)
    Diagnostic génétique
    altérations des gènes MMR (MisMatch Repair), impliqués dans la réparation des mésappariements de l’ADN : MSH2, MLH1, PMS1, PMS2, MSH6.
    Diagnostic clinique : 3 critères d’Amsterdam (1991)
    La réunion des trois critères est nécessaire à l’établissement du diagnostic d’HNPCC sur une base clinique.
    • Nombre : au minimum 3 sujets atteints
    • Parenté : 1er degré, sur 2 générations
    • Age : au moins un cas diagnostiqué avant l’âge de 50 ans

    → Syndrome HNPCC-site spécifique = Syndrome de Lynch I :
    Cancers colorectaux exclusivement +/- polypes adénomateux ou hyperplasiques
    → Cancer Family Syndrome = Cancer Family Syndrome (CFS) = Sd de Lynch II :
    Cancer colon et/ou rectum
    Cancer endomètre ++
    Cancer voies urinaires excrétrices, estomac, voies biliaires, intestin grêle, ovaire.
    Syndromes associés : kératoacanthome, cancer spino-cellulaire, kyste sébacé, glioblastomes (Syndrome de Turcot).

Conseil génétique
Une analyse moléculaire est proposée aux sujets cliniquement atteints afin de caractériser la nature des anomalies génétiques associées à leur pathologie.
Dans les familles des sujets atteints, la stratégie de dépistage s’appuie sur le diagnostic génétique afin de restreindre la surveillance aux sujets porteurs de la mutation. Dans les familles où la mutation n’a pas été identifiée, il n’est pas possible de baser la prise en charge médicale des apparentés des patients sur un test génétique prédictif.
Une mutation constitutionnelle de l’un des gènes MMR est observée dans 50 à 70 % des cas d’HNPCC répondant aux critères d’Amsterdam.
L’altération des gènes MMR entraîne une instabilité du génome dans les cellules tumorales. Cette instabilité est visible dans la région des microsatellites avec mise en évidence d’un phénotype RER+ (Replication Error) dans 92 % des tumeurs. La probabilité de trouver une mutation constitutionnelle sur l’un des gènes MMR est proche de 10 % dans les familles où les critères d’Amsterdam ne sont pas au complet. Dans cette situation, l’établissement du statut RER des cellules tumorales (adénome ou cancer) est un examen complémentaire utile, qui peut être proposé dès que le critère d’âge ou les deux critères de nombre et de parenté, sont présents.
L’existence d’un phénotype RER+ pourra conduire à une recherche d’altération génétique constitutionnelle chez ces malades au même titre que ceux issus des familles où les 3 critères d’Amsterdam sont présents.
Recommandations internationales pour les apparentés au 1er degré
  • coloscopies/2ans à partir de 25 ans ou 5 ans avant l’âge du diagnostic familial le plus précoce,
  • pas de limite d’âge de fin de surveillance,
  • échographie endovaginale annuelle +/- frottis aspiratif après 30 ans.

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3.1 - Un nouveau modèle biologique
3.2 - Histoire naturelle du développement des tumeurs solides
3.3 - La cellule cancéreuse : vision globale
3.4 - Modes de propagation des tumeurs
3.5 - Mécanismes moléculaires de l’oncogènése
3.6 - Génétique et cancer
3.6.1 - Introduction
3.6.2 - Exemple 1 : cancers colorectaux et génétique
3.6.3 - Exemple 2 : génétique et cancers du sein et de l’ovaire